【研究进展】04092014

溶解氧的作用不仅提供活性污泥的形成（细胞合成），而且提供细胞物质自身的氧化内（骨源呼吸）和微生物的代谢把有机物氧化分解。表1：s100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病s100蛋白分子靶蛋白作用机制相关疾病s100a1果糖1,6二磷酸醛缩酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸环化酶，微管，胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, gfap）刺激钙离子释放，抑制微管蛋白的组装，抑制蛋白激酶c介导的磷酸化心肌病s100a2乳腺癌s100a4微管相关蛋白质（microtubule associated protein, map），原肌球蛋白，p53，肌球蛋白微管蛋白聚合转移癌s100a5s100a6膜联蛋白ii（annexin ii）, 膜联蛋白vi, 膜联蛋白xi,3-磷酸甘油醛脱氢酶刺激钙离子依赖的胰岛素释放，刺激催乳素的分泌, 胞吐作用黑色素瘤s100a7牛皮癣s100a8中间纤维抑制酪蛋白激酶，具有细胞因子功能囊性纤维化，炎症s100a9中间纤维抑制酪蛋白激酶囊性纤维化，炎症s100a10膜联蛋白ii胞吐作用,内吞作用s100b果糖1,6二磷酸醛缩酶，p53，calponin，tau蛋白，微管蛋白，钙调蛋白结合蛋白（caldesmon），神经钙蛋白（neurocalcin），neuromodulin，胶质细胞原纤维酸性蛋白43（gfap43）刺激轴突延伸,刺激黑色素瘤细胞增殖，增加钙离子通量，抑制蛋白激酶c介导的磷酸化，刺激星形细胞和轴突细胞增殖，抑制微管蛋白的组装alzheimer's 疾病, down's综合征，肿瘤标志物，肌萎缩性硬化症,癫痫s100c膜联蛋白i钙结合蛋白3调节分子转运profilaggrin调节细胞的结构毛透明蛋白角蛋白调节细胞的结构1.2 s100蛋白家族的组织细胞分布s100a1主要分布于神经细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肾细胞的细胞浆中[5]。1965 年pirt 把微生物用于维持其生活功能的这部分能量称为维持代谢能量,一般认为,维持代谢包括细胞物质的周转、活性运输、运动等,这部分基质消耗不用来合成新的细胞物质,因此,污泥的产量和维持代谢的活性呈负相关。

在DNA合成中使用的游离NTPs（dNTPs）要比在双链DNA上的碱基对氧化性损伤敏感13000倍。如果氧化的dNTPs被整合到DNA中，那么产生的核酸则会携带比整个DNA分子进行氧化反应高几百倍的损伤碱基。这可能会造成严重的后果，比如基因组的不稳定性以及突变。几乎所有的生物体都已经进化出各种途径来抵御氧化性核苷酸错误整合到核酸聚合物中可能带来的危害。在人体中，MTH1蛋白可以水解8-oxo-dGTP和2-OH-dATP（分别是dGTP和dATP的氧化物形式），将它们转化为单磷酸产物，而单磷酸产物则不能被用于DNA的合成（图1）。

癌细胞会维持一种与正常细胞不一样的氧化还原状态，其特征是氧化应激的水平要比正常细胞高，这可能是导致癌症产生和发展的关键性因素。因此通过研究正常细胞和癌细胞之间氧化还原状态的不同，从而选择性地使癌细胞能够适应其氧化还原状态的机制失去作用，这样来设计一种治疗癌症的方法很有说服力。

优一牌植物甾醇番茄红素软胶囊，它可以捕捉内源性的自由基直接发挥抗氧化作用，阻止内源性氧化剂造成的自发基因突变，保护t、b淋巴细胞及巨噬细胞dna、细胞膜免受自身氧化损伤，促进t、b淋巴细胞增殖，刺激t细胞功能，增强细胞免疫功能。其次，cpes能够使角质层丝聚蛋白表达增加，活化角质细胞阻止pm2.5对肌肤屏障的损伤，对抗第二层伤害。目的:在神经元的发育过程中,骨形态发生蛋白具有多向诱导功能,实验观察不同浓度骨形态发生蛋白4对端脑胆碱能前体细胞发生和分化的影响,探寻其诱导条件及作用规律.方法:实验于2004-11/2005-03在吉林大学白求恩医学院组织胚胎学教研室细胞培养室和免疫组化实验室完成.采用无血清原代培养e16大鼠端脑细胞,分别在实验组培养液中加入终浓度为10,20和40 μg/l骨形态发生蛋白4,细胞培养4 d时,实施乙酰胆碱转移酶免疫细胞化学染色,同时计算乙酰胆碱转移酶免疫反应阳性细胞的百分率.结果:乙酰胆碱转移酶免疫阳性反应细胞分布于对照组和实验组细胞团的边缘和细胞团之间.20 μg/l骨形态发生蛋白4组细胞团之间分散的细胞多伸出突起为乙酰胆碱转移酶免疫阳性反应,可见少量具有典型放射状胶质细胞形态的细胞也呈乙酰胆碱转移酶免疫阳性反应.10 μg/l骨形态发生蛋白4组与对照组相比乙酰胆碱转移酶免疫反应阳性细胞数量差异无显著性(p＞0.05),20 μg/l骨形态发生蛋白4组乙酰胆碱转移酶免疫阳性反应细胞数量明显多于对照组(p＜0.05),40 μg/l骨形态发生蛋白4组乙酰胆碱转移酶免疫阳性反应细胞数量明显少于对照组(p＜0.05).结论:低浓度(20 μg/l)骨形态发生蛋白4可诱导端脑胆碱能前体细胞发生和分化。

研究人员通过体内和体外实验方法的组合证实了这一假设。作者们还制备了可以在体内水平通过与MTH1蛋白活性位点结合而高效特异性抑制MTH1的两个小分子。正如预期的那样，这两个抑制剂在癌症模型中使氧化性dNTPs的整合作用、DNA损伤、细胞毒性以及治疗效果都发生了增加，但对正常细胞没有这些作用。

Figure 1 | Role of theMTH1 protein. In cells, reactive oxygen species (ROS) convert the free nucleotidesdGTP and dATP to the oxidized triphosphates 8-oxo-dGTP and 2-OH-dATP,respectively. If incorporated into DNA, the oxidized G and A bases of8-oxo-dGTP and 2-OH-dATP represent forms of DNA damage. MTH1 hydrolyses theoxidized triphosphates into corresponding monophosphates (8-oxo-dGMP and2-OH-dAMP), which cannot be incorporated into DNA. Gad et al.and Huber et al. findthat MTH1 is non-essential in normal cells, but that in cancer cells, whichhave higher levels of ROS, its inhibition results in the incorporation ofoxidized nucleotides into DNA, causing DNA damage and cell death.

图1 MTH1蛋白的作用

威尔刚为第五型磷酸二纸酶抑制药，若能每周服用一次威尔刚，连续半年，不仅能抑制细胞氧化及基因损伤，六个月后睪酮素更可增至两倍。１．对Ｂ一胡萝ｈ素及其氧化降解总产物进行生理活性测定，通过形态观察，０ 一胡萝ｂ素氧化降解总产物可以使癌细胞表面粗糙，细胞整体感差，易脱落， 迸一步，细胞贴壁不紧，死亡，并成碎片游离于培养液中。表1：s100蛋白家族蛋白分子的作用机制和相关疾病s100蛋白分子靶蛋白作用机制相关疾病s100a1果糖1,6二磷酸醛缩酶，糖元磷酸化酶，腺苷酸环化酶，微管，胶质细胞原纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, gfap）刺激钙离子释放，抑制微管蛋白的组装，抑制蛋白激酶c介导的磷酸化心肌病s100a2乳腺癌s100a4微管相关蛋白质（microtubule associated protein, map），原肌球蛋白，p53，肌球蛋白微管蛋白聚合转移癌s100a5s100a6膜联蛋白ii（annexin ii）, 膜联蛋白vi, 膜联蛋白xi,3-磷酸甘油醛脱氢酶刺激钙离子依赖的胰岛素释放，刺激催乳素的分泌, 胞吐作用黑色素瘤s100a7牛皮癣s100a8中间纤维抑制酪蛋白激酶，具有细胞因子功能囊性纤维化，炎症s100a9中间纤维抑制酪蛋白激酶囊性纤维化，炎症s100a10膜联蛋白ii胞吐作用,内吞作用s100b果糖1,6二磷酸醛缩酶，p53，calponin，tau蛋白，微管蛋白，钙调蛋白结合蛋白（caldesmon），神经钙蛋白（neurocalcin），neuromodulin，胶质细胞原纤维酸性蛋白43（gfap43）刺激轴突延伸,刺激黑色素瘤细胞增殖，增加钙离子通量，抑制蛋白激酶c介导的磷酸化，刺激星形细胞和轴突细胞增殖，抑制微管蛋白的组装alzheimer's 疾病, down's综合征，肿瘤标志物，肌萎缩性硬化症,癫痫s100c膜联蛋白i钙结合蛋白3调节分子转运profilaggrin调节细胞的结构毛透明蛋白角蛋白调节细胞的结构1.2 s100蛋白家族的组织细胞分布s100a1主要分布于神经细胞、骨骼肌细胞、心肌细胞和肾细胞的细胞浆中[5]。

西洋参作为补气保健首选药材，可以促进血清蛋白合成、骨髓蛋白合成、器官蛋白合成等，提高机体免疫力，抑制癌细胞生长，有效抵抗癌症。花旗参作为补气保健首选药材，可以促进血清蛋白合成、骨髓蛋白合成、器官蛋白合成等，提高机体免疫力，抑制癌细胞生长，有效抵抗癌症。3、提高免疫力：西洋参作为补气保健首选药材，可以促进血清蛋白合成、骨髓蛋白合成、器官蛋白合成等，提高机体免疫力，抑制癌细胞生长，有效抵抗癌症。

Huber等人继续在癌症模型中通过他们的抑制剂来操控MTH1的活性，并得到了与Gad及同事相似的结论。总的来说，两篇文章都重要地显示了对MTH1抑制剂癌症模型应答的主要决定性因素既不是重要的基因组“护卫”（比如p53、ATM和ATR蛋白）的活性，也不是RAS蛋白的表达水平，这说明这些化合物会在这些“护卫”有问题的肿瘤中具有治疗性作用。

两项研究都展示了MTH1是通过对2-OH-dATP和8-oxo-dGTP的水解作用来抑制癌症生长的令人信服的证据。然而，人的MTH1蛋白对2-OH-dATP和2-OH-rATP（一种RNA核苷rATP的氧化形式）的水解活性要比对8-oxo-dGTP的水解活性高，而MTH1蛋白对2-OH-rATP的亲合性是已知底物中最高的。考虑到细胞性rATP混合物要比dATP大30倍，比dGTP大350倍，而使用活性氧物质处理rATP会有效地产生2-OH-rATP，后者是人MTH1蛋白的主要细胞底物。错误地将2-OH-rATP整合到RNA分子中也会产生危害性后果。这些后果并没有引起人们的关注，习惯上认为因为RNA分子短暂的寿命以及快速的更新使其危害性可以忽略。然而体外及体内水平越来越多的证据特别是在神经变性疾病中的证据说明事实并非如此。

更广泛地看，在哺乳动物细胞的所有NTP中rATP和rGTP分别组成了最大的和第三大的混合物，它们在能量代谢和信号传导方面具有功能。因此氧化性rATP或rGTP可能会对由未损伤三磷酸所实施的调节性信号传导或其他细胞功能进行干扰破坏。我们不应该忽略这种效应，今后还应该对这些物质通过MTH1的抑制对癌症细胞生长的抑制作用进行检测。

由于对肿瘤代谢作用方面兴趣的重新增加，肿瘤细胞变化了的氧化还原状态作为超过基因或途径特异性的突变而成为一种处理癌细胞中独特但广泛存在的生物化学异常性的工具出现。进一步对这些目标的研究可以对抗癌疗法的个性化方法中的问题进行诠释—比如单个肿瘤种不同类型癌细胞的存在以及与癌细胞快速进化相关的药物抗性的形成。通过瞄准一种氧化还原适应作用机制，MTH1的抑制作用使这种策略具体化，这是一种会直接影响但DNA和RNA合成的方法，它也会有效地对生物能量消耗和信号传导途径起作用。（评论完）

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Title:MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool