启动子 ATP依赖的染色质重塑复合物与肺癌研究进展(3)

2.1.2 BRM（SMARCA2） BRM是SWI/SNF亚家族染色质重塑复合物的关键ATP酶催化亚基，能够通过调节染色质的结构来影响基因的表达，其失活发生在10%～20%的实体性肿瘤中，其中包括肺癌、前列腺癌、胃癌等。Liu等[6]发现肺癌细胞系和人肺肿瘤标本中BRM蛋白的表达明显减少。Hoffman等[17]鉴定了BRM 对于丧失BRG1的肿瘤细胞的生长至关重要，在BRG1缺陷的癌细胞中，BRM的减少导致癌细胞生长周期停滞并诱导其衰老，以及增加组蛋白H3赖氨酸9三甲基化（H3 lysine9 trimethylation，H3K9me3）的表达水平，表明BRG1突变体的肿瘤对体内BRM的选择性依赖。因此BRM可以作为BRG1突变型肿瘤有效的治疗靶点之一。Oike等[18]通过体外细胞实验干扰BRM的表达导致其含量降低，有效地抑制了BRG1缺陷型肺癌细胞的生长。与此同时在体内通过RNAi降低BRM的表达，抑制了BRG1缺陷型肿瘤异种移植物的生长。上述实验研究提供了开发利用BRM-ATP酶抑制剂作为治疗BRG1缺陷型癌症的思路，包括BRG1缺陷型的NSCLC。

2.1.3 ARID1A ARID1A蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 1A），是SWI/SNF亚家族复合物构成的非催化亚基之一，又称BAF250A亚基，此外它还是ARID家族的成员之一，可以调控染色质重塑复合物的靶向性和ATPase活性。人类ARID1A基因定位于染色体1p35.3[19]，这是一个在癌症中频繁缺失的位点，编码一个由2285个氨基酸残基构成，分子量约240 kDa的蛋白。Huang等[20]通过筛选致瘤性cDNA序列方法，发现一种纯合子ARID1A基因组缺失的肺腺癌细胞系，这些研究显示了ARID1A是肿瘤抑制基因。Zhang等[21]发现与正常支气管上皮相比，NSCLC组织中ARID1A表达降低，其降低与淋巴结转移，肿瘤分期和差异分化显著相关。肺癌细胞系的ARID1A表达低于正常支气管上皮细胞HBE细胞系，且通过小干扰RNA（siRNA）抑制H460和H1299细胞系中ARID1A的表达后，促进了细胞系增殖、集落形成能力和抑制紫杉醇诱导的细胞凋亡。更加进一步揭示了ARID1A可能是NSCLC中重要的肿瘤抑制因子。

2.1.4 ARID2 ARID2是近年来新发现的一种抑癌基因，定位于第12对染色体的长臂，包含21个外显子。ARID2蛋白（AT-rich interacting domain containing protein 2）又名BAF200亚基，是构成SWI/SNF复合物的非催化亚基之一。Manceau等[22]使用全基因组测序和随后的靶向基因测序方法，发现在5%的NSCLC中ARID2的功能突变丧失，从而构成在NSCLC中继TP53、KRAS、EGFR、CDKN2A和STK11之后最常见突变的基因之一。这将有望成为诊断和治疗NCSCLC潜在靶点之一。

2.1.5 SMARCE1 SMARCE1蛋白又名PBAF57亚基，是组成SWI/SNF亚家族ATP依赖染色质重塑复合物的非催化亚基之一。Papadakis等[23]发现SMARCE1结合表皮生长因子受体（EGFR）基因的调控区域，来抑制EGFR部分转录。因此SMARCE1缺失诱导了EGFR过表达，并赋予了NSCLC中的MET抑制剂和ALK抑制剂的抗性。通过添加EGFR抑制剂吉非替尼，恢复SMARCE1低表达型的NSCLC对MET和ALK抑制剂的敏感性。这表明了SMARCE1与EGFR致癌信号传递相关，且SMARCE1缺陷型肺癌有可能成为靶向治疗方案之一。启动子endprint