启动子 ATP依赖的染色质重塑复合物与肺癌研究进展(2)

2 ATP依赖的染色质重塑复合物与肺癌的相关性

2.1 SWI/SNF亚家族 SWI/SNF（yeast switch in mating type/sucrose non fermentation）亚家族复合物是一类ATP依赖的染色质重塑复合物，其主要参与了多种调节功能包括基因的表达、细胞的分化、DNA修复、细胞粘附以及细胞周期控制等[6]。人类SWI/SNF亚家族ATP依赖的染色质重塑复合物由11～15不同种类亚基组成，主要包括核心亚基、催化亚基及调节亚基[7]。目前发现SWI/SNF人类亚家族主要有两种染色质重塑复合物成员，一种由10亚基构成的BRG1或BRM相关因子（BRG1/hBRM-associated factors，BAF）复合物，另一种由12个亚基组成的Polybromo相关BAF（Polybromo-associated BAF，PBAF）复合物。这两种类型的复合物有着相似的亚基组成，其中BRM（Brahma）和BRG1（Brahma-related gene 1）为核心催化亚基。BRM和BRG1均为ATP酶，两者在哺乳动物中相似性高达75%，利用水解ATP释放的能量为染色质重塑复合物发挥染色质重塑作用提供了重要的动力[3]，但两者在形成复合物时具有互诉性，即存在两类SWI/SNF亚家族复合物，BRM型或BRG1型。Reisman 等[8]通过蛋白免疫印迹法（Western Blot，WB）显示ATP酶亚基BRG1和BRM在约30%的人类NSCLC细胞系丧失，且在原发性肺癌患者中发现约有10%的肿瘤伴随着BRG1和BRM表达的丧失，进一步观察发现BRG1/BRM的丧失，肺癌患者生存率显著减低，表明了BRG1和BRM作为肿瘤抑制蛋白，并且其突变失活在NSCLC发展中起重要作用。Yoshimoto等[9]研究证明SWI/SNF亚家族复合物其中某些亚基的丢失可能与NSCLC肿瘤细胞去分化相关。迄今为止，研究发现目前与肺癌有关的SWI/SNF亚家族复合物亚基包括有BRG1（SMARCA4）、BRM（SMARCA2）、BAF250A（ARID1A）、BAF200（ARID2）、BAF57（SMARCE1）。endprint

2.1.1 BRG1（SMARCA4） 人类BRG1基因定位于染色体19p上，BRG1基因组共由35个外显子和34个内含子构成，编码的蛋白质相对分子量为205 kD。目前众多研究表明BRG1参与了多种恶性肿瘤的发生发展。Rodriguez-Nieto等[10]通过超深度焦磷酸测序技术检测肺癌细胞中整个SMARCA4编码区的突变，发现BRG1在原发性肺癌中的突变失活，是促成肺癌的发展重要原因之一。Zhou等[11]为了探索BRG1肿瘤抑制因子在肿瘤细胞增殖及转移中的作用，通过使用MTT法检测BRG1对肺癌细胞增殖的影响，以及Transwell试验和WB法检测分析BRG1对侵袭和上皮-间质转化（EMT）的影响，且使用染色质免疫沉淀（ChIP）检测分析BRG1与miR-148b启动子区的关系。该实验发现BRG1通过上调miR-148b的表达，导致EMT的抑制和WNT/β-catenin 信号通路的失活，从而抑制肺癌细胞的增殖和转移，这突出了肺癌的潜在治疗的可能性。Tagal等[12]通过小干扰RNA抑制极光激酶（AURKA）在BRG1缺乏型肺癌细胞的表达，诱导了癌细胞的凋亡和死亡，因此开发AURKA抑制剂治疗BRG1突变失活型的NSCLC成为了可能。Fillmore等[13]实验发现拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂通过抑制组蛋白甲基转移酶zeste基因增强子同源物2（Enhancer of zeste homolog 2，EZH2）影响了体外BRG1突变型NSCLC细胞的生长，证明了BRG1的突变是预测TopoⅡ抑制剂对EZH2抑制作用的敏感性的生物标志物。这有望成为NSCLC精准个体化治疗的筛选检测标志物之一。Bell等[14]通过研究发现BRG1的突变可以预测对NSCLC基于铂的化疗的敏感性。因此Herpel等[15]研究提出在肺癌手术后应常规性筛选出BRG1缺陷的NSCLC的患者，以预测这类NSCLC对铂类化疗的敏感性。这些研究可以为肺癌患者选择铂类化疗提供了依据，从而实现精准的个体化治疗。研究还发现BRG1可以作为预测NSCLC预后，BRG1表达低预示着肺癌患者预后不良[8，14，16]。