上海市东方肝胆医院后勤部_上海东方肝胆外科医院_上海市瑞金医院肝胆科(4)

20世纪80年代中期开始，吴孟超指导他的学生应用分子生物学技术，对肝癌的癌基因、抑癌基因及相关基因进行研究，从而了解肝癌的分子生物学特性。

20世纪90年代以来，吴孟超密切关注人类基因组计划的实施，并在发现肝癌相关新基因的研究中一直处于研究前列，在他指导下，运用差异显示PCR技术和最新的基因芯片技术平台筛选人类肝癌相关新基因，筛选得到100多个差异显示片段，并已经从中发现和克隆鉴定了4个新的全长基因，分别命名为HCCA1、HCCA2、HCCA3和p28-Ⅱ，全部登录国际Genebank数据库，并申报了国家专利。近年来已对上述基因的组织表达特征和基本的生物学功能进行了深入的研究。部分研究结果已发表在2001年的《BrJ Cancer》杂志及2002年《Oncogene》杂志。

2.率先开展肝癌相关的细胞信号传导研究

细胞信号传导研究是当今国际细胞分子生物学研究的前沿领域，与国外该领域研究水平比较，中国起步晚，研究力量薄弱，在肝癌领域的研究是空白。吴孟超在20世纪90年代中期敏锐地觉察到这是肝癌研究又一个至关重要的方向和突破口，因为只有既了解肝癌的分子基础，又同时了解这些分子间相互作用的途径，才能完整地掌握肝癌的恶性生物学行为，由此选择合适的治疗方法和药物。为此他建立了国内第一个肝癌细胞信号传导研究实验室，相继发现并揭示了一系列信号相关分子功能，如发现抑制性受体SIRPα在肝癌中表达降低，由于SIRPα是一种对细胞信号具有负调控的分子，这种降低可能导致肝癌细胞由于负调控因素缺乏而出现恶性生长、侵袭转移等特性。又发现PCP-2与重要的肝癌相关基因beta-catenin结合，参与了肿瘤相关Wnt信号转导通路的调控。这些信号分子的异常可能是肝癌发生和侵袭转移的重要分子机制，上述研究成果获“军队科技进步一等奖”和全军“九五”重大科技成果奖。

3.在肝癌生物治疗研究领域有重大突破

20世纪80年代以后，肿瘤生物治疗逐渐成为包括肝癌在内的恶性肿瘤治疗的又一种重要手段，也是国内外研究的热点领域。早在80年代初，吴孟超就将这一研究领域置于学科发展的重要地位，20多年来积累了大量系统性的研究成果。

在免疫治疗方面，20世纪80年代中期，从通过观察和研究肝癌组织局部和宿主免疫功能改变，建立肝癌免疫失调理论开始，在国内外最早提出细胞因子结合小剂量化疗的肝癌“免化”治疗的概念。20世纪80年代中后期开始他指导他的学生系统地研究了T细胞、NK细胞、LAK细胞、TIL细胞等的激活，诱导机制和在肝癌治疗中的价值，并创新性建立了共刺激分子诱导肝癌特异性细胞毒T淋巴细胞(CTL)等方法和技术，这一领域的研究曾获得国家科技进步二等奖，军队科技进步一等奖。

吴孟超领导的上海东方肝胆外科研究所在基因治疗研究方面达到国内先进水平。他的实验室在国际上最早建立了共刺激分子B7、ICAM-1、IGF-1等单基因和多基因联合转导的肝癌基因治疗方法，并在大量基因治疗研究的基础上，针对国内外该领域研究的薄弱环节，即基因治疗转导率低和靶向性差的特点，率先提出基因与病毒相结合的新的治疗策略，即应用对肿瘤表达的某些基因具有靶向性的“肿瘤增殖病毒”，携带上抗癌基因，利用该病毒仅在肿瘤细胞内特异性增殖及复制，而在正常细胞内不增殖的特点，从而成千上万倍地提高抗癌基因的在肿瘤内的表达量，有效克服了传统肿瘤基因治疗的缺陷，体内外实验性治疗的疗效均证明这种疗法优于传统的肿瘤基因治疗与病毒治疗，由此建立了一种全新的抗癌治疗方法，目前已经成功研制了两种新型肿瘤基因-病毒系统CNHK300及CNHK200。