【必看】2016肝癌相关研究进展汇总

近几年开展的pet/ct指导放射治疗靶区勾画、胃癌术后联合放化疗、肝癌、胰腺癌的精确放疗、低位直肠癌的术前保肛放疗研究和放化疗综合治疗等均属国内先进水平，低位直肠癌、乳腺癌及喉癌的器官保留放疗，极大程度上保留了组织器官的外观和功能，显著提高了患者的生活质量，充分体现了放疗的专科优势和当今肿瘤治疗的发展方向，并为广大肿瘤患者提供了新的治疗手段。根据上述原则，徐院长和他的治疗团队总结5600 例进展期肿瘤患者治疗经验，肿瘤种类包括肺癌、肝癌、结直肠癌、乳腺癌和胰腺癌，并对其中800 例患者作为时5年随访， 提出了一个传统疗法的补充疗法“3c+p”模式。温馨提示：贲门癌晚期扩散的治疗患者采用多学科治疗，可提升患者肿瘤细胞的敏感性，预防肿瘤转移、复发，提高患者的生命质量，从而延长患者的生存期，术后患者要做好调理护理工作。

除了颁布了2016年原发性肝癌放疗共识的颁布，还有哪些与肝癌相关的研究，小M为大家盘点。

【1】Gastroenterology：肝癌肝内转移的异质性和遗传学机制被揭示，对精准治疗提出很大挑战

2016年1月2日，北京大学生命科学学院胃肠病学和肝病学领域国际顶级学术期刊Gastroenterology以长文在线发表了生物动态光学成像中心白凡课题组与天津肿瘤医院张宁团队合作的研究结果。在题为“Variable Extent of Intra-tumor Heterogeneity Revealed by Genomic Sequencing of Multiple Lesions in Patients with Hepatocellular Carcinoma”的论文中，研究人员通过高通量测序手段，深入研究肝癌病人肝内多种类型转移病灶的基因组信息，系统地分析了肝癌病人的肿瘤异质性，刻画了不同病灶之间的克隆进化关系，其结果为肝癌的临床诊断、预后和治疗提供了重要的信息。

成立于2010年的foundationmedicine（nasq：fmi）以二代基因测序技术为基础，根据癌症基因测序结果给肿瘤患者提供用药指南，其拥有的癌症全基因测序技术可以揭示导致肿瘤的所有基因突变，开创了一个“个性化医疗”的新时代——医生可以基于个体的遗传基因对癌症患者进行针对性的治疗。成立于2010年的foundation medicine（nasq：fmi）以二代基因测序技术为基础，根据癌症基因测序结果给肿瘤患者提供用药指南，其拥有的癌症全基因测序技术可以揭示导致肿瘤的所有基因突变，开创了一个“个性化医疗”的新时代——医生可以基于个体的遗传基因对癌症患者进行针对性的治疗。据研发工作负责人任鲁风博士介绍，bigis测序仪系统可提供包括全基因组测序、靶向区域重测序、数字表达谱分析等在内的全套测序解决方案，广泛应用于感染性疾病的病因鉴定与基因诊断、遗传病基因诊断与筛查、肿瘤与血液病的基因检测与个体化诊疗、检验检疫以及药物基因组学等多种健康与疾病相关领域。

在肝癌门静脉癌栓、肝癌肝移植术后复发、肝癌转移微环境等方面做出了杰出贡献。主要从事肝外科临床和肝癌基础研究工作，并以肝癌侵袭转移及表观遗传调控肝癌发生为主要研究方向。适应证：肝癌病灶局限于肝内、无远处器官转移，全身其他脏器功能可以耐受手术。

【2】Cancer Cell：长期睡眠中断可导致肝癌的发生

近日发表于Cancer Cell的一项新的研究表明，小鼠的持续性睡眠剥夺会导致肝脏疾病的发生，并最终导致肝癌的发生。为了模拟慢性睡眠中断或“社会时差”的影响，研究人员将小鼠暴露光和暗周期循环中近2年，最终导致了小鼠的正常睡眠周期长时间的中断。

结果发现这些小鼠发生一系列的疾病，包括皮肤疾病，神经退行性疾病和癌症，而对照组小鼠(正常的光和暗周期)则并未发生这些疾病。实验期间，所有小鼠均接受正常饮食。

雄性和雌性小鼠均在78周龄时进展为HCC（原发性肝癌），虽然在人类中男性HCC的发病率更高（小鼠78周龄相当于人类67-72岁）。90周龄时，96%的时差小鼠发生非酒精性脂肪肝，而仅有近9%的对照组小鼠在此年龄发生HCC。存在时差的小鼠其正常肝功能遭到严重破坏，非酒精性脂肪肝在进展为肝癌前会同时伴有严重的炎症和纤维化。

他们以小鼠为模型，借助于基因敲除技术沉默掉小鼠不同的味觉受体细胞（tcrs），随后让小鼠喝水，检测喝水期间起反应的受体细胞。同样，当小鼠经过基因改造使得它们的苦味受体细胞表达甜味信号sema7a时，这些研究人员也发现了味觉的识别混乱现象。从发病机理上并结合现代生物分子学理论，终于总结出各种类型脂肪瘤形成的根本原因，“脂肪瘤致瘤因子”在患者体细胞内也存在一种致瘤因子，在正常情况下，这种致瘤因子处于一种失活状态（无活性状态），正常情况下是不会发病，但在各种内外环境的诱因影响作用下，这种脂肪瘤致瘤因子的活性处于活跃状态具有一定的活性，在机体抵抗力下降时，机体内的淋巴细胞、单核吞噬细胞等免疫细胞对致瘤因子的监控能力下降，再加上体内的内环境改变，慢性炎症的刺激、全身脂肪代谢异常的诱因条件下，脂肪瘤致瘤因子活性进一步增强与机体的正常细胞中某些基因片断结合，形成基因异常突变，使正常的脂肪细脂肪瘤。

【3】Elife：中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可

“癌细胞也需要‘吃’东西才能生存，剥夺它的食物，癌细胞就会死亡。”浙江大学肿瘤研究所教授胡汛说，就是循着这个看似简单的原理，他和研究团队一起发现了“饿死”癌细胞的新疗法，并发表在国际生物和医学领域权威杂志elife上，得到了国际著名肿瘤学者的肯定。

经过多年基础研究，胡汛发现葡萄糖是癌细胞必需“吃”的东西，照理看剥夺葡萄糖癌细胞就会死亡。但实际上葡萄糖供应不足时，肿瘤没有饿死还不断生长。胡汛教授道出了其中奥秘：肿瘤中有大量的乳酸，乳酸解离成乳酸阴离子和氢离子，成为癌细胞的两位“帮手”，让其自身能够根据“食物”的多少决定“消耗”多少。

令人欣喜地是，他们进行的临床研究结果显示：用cTACE治疗了37例病人，18例有效；用TILA-TACE治疗了40例病人，40例有效。而且在这个临床研究中用TILA-TACE治疗的肝癌都是难治型肝癌。

而国际上综合报道，cTACE治疗的平均客观有效率位35%。35%到100%，这样巨大的对比，不仅让国际同行在接受这篇文章时，非常慎重，就连两位教授也一直是带着怀疑在进行这项研究。

“目前初步统计，病人的中位生存期，已超过三年半；后续还需要大样本的随机对照研究，如果证实有效，对肝癌治疗来说，确实是一个飞跃。”两位专家表示。（文章详见--Elife：中国医生用小苏打“饿死”肝癌获国际同行认可）

【4】Cancer Cell：p62，预测肝癌复发的新型标记物

圣地亚哥加州大学医学院Michael Karin教授和同事们指出，肝脏肿瘤切除术后若p62水平很高则肿瘤易复发且患者预后不佳，他们还发现，若没有这种蛋白质的存在，则小鼠模型中不会出现肝癌细胞。Karin博士指出，p62可能是一种评估肝癌复发和治疗效果的有效生物标记物。研究结果发表在Cancer Cell。

为了使中国的癌症防治工作者及时共享全球权威癌症信息资源，自2013年起，国家癌症中心与美国nci密切合作，开始创建“中文版pdq网站”，此次网站首批发布的内容包含了肺癌、乳腺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌和肝癌的预防、筛查和治疗信息，今后将有包括癌症遗传学、姑息治疗、肿瘤学字典等在内的更多癌种的相关信息陆续发布。不同类型的癌症在癌症晚期症状不同，比如肝癌的起病比较隐匿全基因组测序揭示肝癌相关基因突变，早期一般没有任何症状，当患者出现明显的临床症状时，病情往往已属于中晚期。由于肝癌的早期诊断对于有效治疗和长期生存至关重要， 因此， 十分强调肝癌的早期筛查和早期监测。

几丁质酶样蛋白40（ykl-40）属于18糖基水解酶家族成员之一，由一些恶性细胞和非恶性细胞所分泌，几乎涉足人类的所有疾病，如肿瘤、感染、自身免疫以及代谢性疾病等，具有促进炎症、纤维化、组织重塑、肿瘤细胞生长以及拮抗凋亡等生物功能。昆虫蛋白能补充肝脏需要的活性蛋白，调节蛋白质能补充肝脏需要的活性蛋白，调节蛋白质代谢。肝脏是脂类和脂肪的重要代谢器官，脂肪的分解、合成及蛋白代谢等均在肝脏内进行，除食用过多脂肪和脂肪运员增加可导致脂肪肝外，更重要的是当体内缺乏肉碱或甲基供应不足时，长链脂肪酸氧化发生障碍，导致脂肪在肝中过量存积而发生脂肪肝。

在新的研究中,研究人员检测了接受治疗并完全消除肿瘤细胞的肿瘤患者，最常见的便是肝癌。依据p62的水平将其分为3类，研究人员发现，121名参与者中有79名患者的p62检测为阳性。研究人员对患者的组织样本进行标记后进行不断随访，以评估参与者的肿瘤有无复发。研究人员发现，p62水平高的参与者更易出现肿瘤复发，且生存率降低。通过从国家检索数据库对450名肝癌患者的基因组数据进行分析，研究人员发现了相同的结果。

在下一阶段的研究中,研究人员希望采用小鼠模型以探究p62是通过何种途径促进癌症复发以帮助肿瘤细胞分裂增殖。他们指出，通过对小鼠模型进行实验，他们发现，肝癌复发和病情恶化必须有p62蛋白的存在。

研究人员希望通过研究可以确定将p62作为新的肝癌标记物并试图从p62入手研制新药以降低肝癌的复发率。（文章详见--Cancer Cell：p62，预测肝癌复发的新型标记物）

【5】Cell Res：中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术

成立于2010年的foundation medicine（nasq：fmi）以二代基因测序技术为基础，根据癌症基因测序结果给肿瘤患者提供用药指南，其拥有的癌症全基因测序技术可以揭示导致肿瘤的所有基因突变，开创了一个“个性化医疗”的新时代——医生可以基于个体的遗传基因对癌症患者进行针对性的治疗。成立于2010年的foundationmedicine（nasq：fmi）以二代基因测序技术为基础，根据癌症基因测序结果给肿瘤患者提供用药指南，其拥有的癌症全基因测序技术可以揭示导致肿瘤的所有基因突变，开创了一个“个性化医疗”的新时代——医生可以基于个体的遗传基因对癌症患者进行针对性的治疗。研究方向一：单细胞基因测序技术应用于癌症病人外周血循环肿瘤细胞研究，深入探索癌症转移的分子生物学机制及通过循环肿瘤细胞测序进行无创癌症诊断、预后判断、疗效评价的临床方法。

CpG岛异常高甲基化是一种非常有前途的肿瘤标志物，通过检测血液中携带异常高甲基化CpG岛的游离DNA而发现早期癌症，但一直进展缓慢。其瓶颈是缺乏能够同时检测大量CpG岛的高通量技术。该技术可以在一个反应中同时检测到近9000个CpG岛；检测下限可低至1～2个细胞的基因组DNA。研究者采用这项技术共分析了151份临床样本，发现有近900个CpG岛发生了异常高甲基化。而在小肝癌患者血浆样本中，则鉴定出近400个甲基化水平显著增高的CpG岛；进一步提高筛选标准后，获得了40多个表现最佳的血浆CpG岛标记物。

通过联合两类血浆CpG岛标记物，这项技术诊断肝细胞癌的灵敏度为94%。尤为重要的是，该技术成功地对本研究中全部15例AFP呈现假阴性的肝细胞癌患者作出了正确的诊断。该技术还有望用于其他类型癌症的无创性早期筛查。（文章详见--Cell Res：中国科学家研发肝癌无创早期诊断新技术）

【6】ACS Nano：借助纳米颗粒可实现肝癌细胞成像

在多数的恶性肝脏肿瘤的治疗中，手术切除都是第一线的治疗方案。在肝脏肿瘤切除手术中，如果能更精细地区分肿瘤和正常组织的边缘，以及能够观测到微观损伤的区域，对于成功的肿瘤切除手术非常重要。美国纽约纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Moritz F.

Kircher博士领导的课题组，合成了一种硅包被、表面增强拉曼散射的纳米颗粒（NPs），可以用于肝脏肿瘤成像。

实施例9纳米颗粒的物理吸附法标记物理吸附是利用纳米硅颗粒对蛋白质的非特异吸附作用进行。(1)硅纳米颗粒制备同实施例1，最后得到直径在40nm左右的共价结合有tb-dtpa-pas的荧光的表面带有氨基的硅纳米颗粒。(2)硅纳米颗粒的制备方法同实施例1，最后得到直径在40nm左右的包裹有eu3+-tc的硅纳米颗粒或者表面带有氨基的硅纳米颗粒。