药物不良反应发生率 质子泵抑制剂在老年心血管病中的应用(2)

但是，近年有研究表明，PPIs是心肌梗死的一项独立危险因素。2011年发表于BMJ的一项回顾性研究中，纳入了1997—2006年共10年间因首次心肌梗死入院的30岁以上患者97 499例，排除没有使用阿司匹林、数据缺失等患者后，符合入选条件的19 925例，其中1年之内没有使用PPIs的15 619例，使用PPIs的4 306例。药物不良反应发生率使用的PPIs包括奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑。分析发现，应用阿司匹林治疗的首次心肌梗死的患者，合并应用PPIs与心血管不良事件风险增加有关[4]。

近期发表的1篇关于服用氯吡格雷的患者联合/不联合PPIs其消化道出血与心血管事件发生率关系的荟萃分析中，总体分析显示与单用氯吡格雷组相比，PPIs联合氯吡格雷组显著增加了心血管不良事件的发生率(总死亡率、支架内血栓形成、心肌梗死、急性冠状动脉综合征等)[5]。

目前，仅有临床证据等级相对较低的病例对照研究显示PPIs有降低氯吡格雷的作用，而临床证据等级高的随机对照研究和倾向评分匹配研究尚无PPIs降低氯吡格雷作用的临床证据，可能原因是证据等级低的研究存在选择偏差和患者基线特征的不同，以及受患者基因多态性等多种因素影响。

从药理学角度看，氯吡格雷为前体药物，必须经CYP2C19代谢为有活性的产物才能抑制血小板，而参与PPIs代谢的酶主要为CYP2C19和CYP3A4，故主要经过CYP2C19代谢的药物可能与PPIs发生相互作用。CYP2C19的基因多态性是影响PPIs治疗相关疾病临床效果及药物相互作用的一个重要因素，如患者携带CYP2C19*2，其表型药酶则几乎没有活性，即所谓氯吡格雷"低反应"。虽然药理学研究证实不同PPIs对氯吡格雷抗血小板作用的影响存在差异，但尚无临床预后终点研究证据。

目前尚不足以证明使用PPIs与心血管风险增加间存在直接的因果关系，需要今后高质量的临床研究来证实是否存在这种潜在的关联性。

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老年人PPIs的合理选用

老年人是心血管疾病的高发人群，很多患者需要使用抗血小板药物和抗凝药物，抗血小板药物和抗凝药物在减少血栓事件的同时发生出血不良反应是难以完全避免的，所以只有获益大于出血风险时才推荐使用，特别是对于老年人。

使用抗血小板药物易发生消化道损伤的人群包括：65岁及以上的老年人；有消化道出血、溃疡病史者；有消化不良或有胃食管反流症状者；双联抗血小板治疗的患者；合用华法林等抗凝药物的患者；合用非甾体抗炎药或糖皮质激素的患者；此外，还包括幽门螺杆菌感染、吸烟和饮酒等[6]。

PPIs是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物，建议根据患者具体情况，决定PPIs联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPIs，6个月后改为H2受体拮抗剂或间断服用PPIs[7]。

根据2015年《老年人质子泵抑制剂合理应用专家共识》，老年人应用PPIs的适应证如下：(1)消化性溃疡；(2)胃食管反流病；(3)急性胃黏膜病变(包括应激性溃疡、急性糜烂出血性胃炎等)；(4)Zollinger-Ellison综合征；(5)非静脉曲张性上消化道出血；(6)与抗菌药物等联用根除幽门螺杆菌；(7)非甾体抗炎药或糖皮质激素相关胃十二指肠黏膜损伤；(8)医源性或理化因素所致的上消化道黏膜损伤；(9)慢性非萎缩性或慢性萎缩性胃炎伴糜烂(简称慢性糜烂性胃炎)；(10)功能性消化不良预防[8]。

虽然PPIs是预防消化道损伤的首选药物，很多患者使用的时间很长，但是PPIs长期应用存在下列潜在的不良反应，其在老年患者中发生的可能性较中青年患者大。PPIs长期应用不良反应包括骨质疏松与骨折、肺炎、肠道感染、缺铁性贫血、维生素B12缺乏、低镁血症、胃底腺息肉等。所以，对于老年人，应该合理选用PPIs，严格掌握适应证，掌握合适的剂量和疗程，选择合适种类和剂型的PPIs，掌握正确的服药时间，重视PPIs安全性监测，实施个体化治疗[8]。