药物不良反应发生率 质子泵抑制剂在老年心血管病中的应用

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)是心血管内科临床工作中常用的保护胃黏膜药物，但是有关PPIs在有心血管疾病特别是有冠状动脉疾病病史的患者群体中的安全性一直存在争议。最近一些年来，医务工作者对此问题非常关注，发表了一系列与之相关的专家共识和建议，本文对PPIs在老年心血管病中的应用做一简要回顾。

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心血管病抗凝/抗栓治疗与消化道损伤

《中国心血管病报告2016》显示，中国心血管病患病率处于持续上升阶段，死亡率仍居首位，心血管病现患人数2.9亿，其中冠心病1 100万，冠心病介入治疗的总数达567 583例，脑卒中1 300万。心房颤动的发病率也逐年升高，60岁以上人群患病率达1.83%。对于动脉粥样硬化性心血管疾病，规范的抗栓治疗是减少不良事件、改善预后的重要措施。冠状动脉疾病患者需要规范服用阿司匹林，冠心病介入治疗术后的患者需要规范接受双联抗血小板治疗，心房颤动患者亦需要规范抗凝治疗。

阿司匹林和氯吡格雷是临床常用的抗血小板治疗药物。阿司匹林对消化道具有多重损伤作用。首先阿司匹林可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障，在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜，同时阿司匹林抑制胃黏膜的环氧化酶1(cyclooxygenase 1，COX-1)和COX-2活性，导致前列腺素(prostaglandin，PG)生成减少，PG主要调控胃肠道血流和黏膜功能。氯吡格雷主要通过抑制血小板膜ADP受体P2Y12的表达、结合及其活性，达到抑制血小板的作用。与阿司匹林不同，它不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。同时，氯吡格雷可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、非甾体抗炎药以及幽门螺杆菌感染导致的消化道损伤。华法林和目前使用的新型口服抗凝药在治疗过程中均有一定的消化道出血发生比例。直接口服抗凝药物的疗效不劣于华法林，尽管总体出血风险较低，尤其是颅内出血，但胃肠道出血风险未见明显降低，抗血小板药物和抗凝药物联合使用的出血风险更是明显增加。

真实世界的研究显示，消化道是冠心病患者抗栓治疗并发出血最常见的部位。4 184例稳定性冠心病患者随访2年，严重出血的年发生率为0.6%。半数以上(54.9%)BARC(Bleeding Academic Research Consortium)3型出血发生在消化道[1]。来自欧洲的一项注册研究显示，6 212例经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)患者随访所有的出血事件，30 d内消化道出血比例不到20%，而1年内消化道出血超过30%，长期出血不良反应发生率最常见的部位为胃肠道[2]。

无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗都不可避免地带来了出血并发症，其中又以消化道出血最重要和最常见，并且出血是冠心病患者死亡的独立危险因素。所以，抗血小板治疗和抗凝治疗是一把双刃剑，缺血和出血并发症均可致命，长期死亡率是二者的"复合"结果，减少出血事件成为进一步提高治疗效果的主要目标。

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PPIs预防消化道损伤：共识与争议

多项研究和荟萃分析显示，PPIs使双联抗血小板患者的消化道出血显著降低，PPIs明显降低服用阿司匹林和(或)氯吡格雷患者所致消化道损伤的发生率，PPIs预防阿司匹林引起的消化道出血疗效优于H2受体拮抗剂。在随机对照临床试验中，PPIs可使双联抗血小板治疗患者消化道出血减少87%[3]。所以，多个心血管专业学会及专家共识推荐：使用双联抗血小板治疗合并消化道出血危险因素时需联合PPIs，PPIs是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。