JAK2基因突变在恶性血液病中的作用

其中有一种位于13号染色体上的基因c13orf31，此前科学家发现该基因的突变，即单核苷酸的不同往往和个体患感染性疾病麻风病、慢性炎性疾病（克罗恩病）以及特殊类型的儿童关节炎（系统性幼年特发性关节炎）的风险之间存在一定关联。慢性粒细胞白血病是一组发生于造血干细胞水平上髓性细胞异常增殖和分化的血液系统恶性疾患，居白血病发病率的第三位。此举措符合健康行为干预当中的哪一项要求a、健康促进b、健康教育c、健康咨询d、健康评估e、健康维护85、患者，男，32岁，因江水泛滥，饮用江水，突然出现剧烈腹泻，随后呕吐，由水样物转为“米泔水”样物，根据上述症状该患者最可能的诊断是a、急性细菌性痢疾b、大肠杆菌性肠炎c、霍乱d、金葡菌胃肠炎e、病毒性肠炎86、某地区欲找出对病人生命威胁最大的疾病，以便制定防治对策，需要计算和评价的统计指标为a、某病患病率b、某病死亡率c、某病发病率观察体重以便制定d、某病病死率e、某病患病构成比87、患者，女，44岁。

同 时，有关ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在其他恶性血液病中的作用的 研究也在逐步深入。现就近年来有关ＪＡＫ２基因突变 的相关研究进展综述如下。 １ＪＡＫ２基因突变及其致病机理 ＪＡＫ２酪氨酸激酶是一种位于胞浆的非受体型酪 氨酸蛋白激酶，属于ＪＡＫ（Ｊａｎｕｓ ｋｉｎａｓｅ）家族，有４个 保守区，分别是蛋白氨基端的ＦＥＲＭ结构域、假性 ＳＨ２区、ＪＨ２激酶相关区（又称假激酶区）和靠近蛋白 羧基端的激酶区（ＪＨｌ）。ＪＡＫ２酪氨酸激酶介导包括 促红细胞生成素（ＥＰＯ）、血小板生成素（ＴＰＯ）、粒细 胞一巨噬细胞集落刺激因子（ＧＭ—ＣＳＦ）、粒细胞集落刺 激因子（Ｇ－ＣＳＦ）、白细胞介素（ＩＬ）一３和生长激素等多 种细胞因子的信号转导，促进或调节细胞的增殖ＬｚＪ。 ＪＡＫ２基因定位于９号染色体短臂２区４带。 ＪＡＫ２基因突变．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ，是指编码序列（ＡＴＧ开 始）第１８４９位碱基由Ｇ颠换为Ｔ，导致在ＪＨ２区的第 ６１７位氨基酸由缬氨酸（Ｖ）被苯丙氨酸（Ｆ）所取代［２３。 ．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ主要发生在造血干细胞集落中１３］，且均 出现在来源于ＣＤ３４＋的髓系细胞中，在绝大多数非造 血干细胞中并不存在［４。

５］。 ．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ的致病机理目前尚未完全阐明。现 有研究表明，正常时激酶结构域ＪＨｌ可通过自身磷酸 ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３—４１９Ｘ．２０１０．０２．０１４ 作者单位：２１５００６苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所卫生 部血栓与止血重点实验室 通信作者：孙爱宁，Ｅｍａｉｌ：ａｉｎｉｎｇｓｕｎ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｒｎ 综述化使ＪＡＫ２活化，而ＪＨ２的一些区域可以同激酶的激 活环发生作用，从而抑制ＪＨｌ激酶活性，即ＪＨ２区域 有自我抑制ＪＡＫ２酪氨酸激酶活性的功能【６］，一般只 有在造血细胞生长因子信号刺激的情况下才使造血细 胞增殖、分化。ＪＡＫ２蛋白结构模型分析揭示，ＪＨ２区 ６１７位点的缬氨酸和６１８位点的半胱氨酸对维持 ＪＡＫ２的非活化状态起着重要作用。当６１７位点的缬 氨酸被相对分子质量较大的苯丙氨酸替代后，ＪＨ２空 间结构不稳定，不能维持ＪＨ２区蛋白的正常折叠状 态，使ＪＨｌ活化环相互接近，造成ＪＡＫ２的持续活 化［４］。也就是说，ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ解除了ＪＨ２区域的自 我抑制功能，导致ＪＡＫ２的激活表达，从而对细胞生长 因子产生高敏感性。

1.是唯一可以进行长期研究的方法.双链rna只能短暂抑制哺乳动物细胞的基因表达,而具有发卡结构的双链rna能够增加阻断基因表达的时间.在小鼠畸胎瘤细胞,胚胎干细胞,c2c12细胞中,用长链具有发卡结构的双链rna有效的阻断了报告基因的表达,在稳定表达具有发卡结构的双链rna的细胞株中,报告基因的表达被长期的阻断了.带有抗生素标记的载体可以在细胞中持续抑制靶基因的表达,持续数星期甚至更久.即使是对转染带有筛选标记质粒的细胞进行瞬时筛选,也有助于富集带质粒的细胞.这也可以帮助解决一些难转染的细胞由于转染效率低造成的问题.。研究某个蛋白因子的调控功能，可以通过对蛋白活性（激活或抑制其活性），蛋白数量（过表达overexpression或基因缺陷型knockout）, 以及蛋白功能（功能缺陷型蛋白dominant-negative mutation）的控制，影响下游基因的表达，而下游基因的变化又可以通过基因芯片（cdna microarray），抑制消减杂交（suppression subtractive hybridization），差异显示rt-pcr等方法进行研究[1]。霍尔和罗斯巴什的团队随后发现per基因的表达产物是一种转录抑制因子，通过抑制自身的表达而产生周期约24小时的表达节律。

２ＪＡＫ２基因突变在各类恶性血液病中的发生情况 ２．１ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在ＭＰＤ中的发生情况 人们早先发现ＰＶ患者的骨髓或外周血中的红系 祖细胞在不含ＥＰＯ的血清半固体培养基中能够自发 形成红细胞集落，即内源性红系克隆增生（ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ ｃｏｌｏｎｙ，ＥＥＣ）现象。ＰＶ患者ＥＰＯ受体基 因并不存在突变，其数目及与配体结合的能力同正常 红系祖细胞相比并无明显区别，提示致病环节可能发 生在细胞因子受体后的信号传导途径中。体外实验发 现，酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼能够抑制ＰＶ患者的 自发红系造血，提示疾病的发生可能与酪氨酸激酶有 Ｊａｍｅｓ等ｎ１公布研究结果：将ＰＶ患者的造血干细胞体外培养后发现，ＪＡＫ２抑制剂ＡＧ４９０能使ＥＥＣ 的生成数量明显减少；用ＲＮＡ干扰技术将ＪＡＫ２基 因缄默１０％即可导致ＥＥＣ数量明显减少，且红细胞 出现分化障碍。作者对ＰＶ患者外周血样本进行 ＪＡＫ２基因序列分析后发现，８９％的ＪＡＫ２基因存在 同一种新型点突变，即．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ。凡是具有 ．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ患者的红系祖细胞都显示出ＥＥＣ的特 性，并且该研究者在一个小鼠模型中，用突变基因转染 正常鼠的骨髓细胞ＪＨ２基因后发现红细胞增多，出现 了与ＰＶ患者极为相似的临床表现。

术后病理：乳 腺纤维腺瘤299例，乳腺增生病伴纤维腺瘤样结构形成47例jak2基因突变能活多久，乳腺导管内乳头状瘤11例，乳腺囊性增生病26例，乳腺潴留囊肿8例，重度不典型增生2例， 导管内癌1例，浸润性导管癌3例。慢性髓性白血病、乙型血友病、结直肠癌、非小细胞肺癌、her2阳性乳腺癌、her2阳性胃癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤 、套细胞淋巴瘤、骨髓增生异常综合征、肢端肥大症类癌、高磷血症。国内学者袁琛等对328例行cag胸痛患者进行前瞻性研究，结果103例阴性组和225例阳性组，其中阴性组焦虑25例，重度抑郁11例，而对照组分别为9例与6例，两者有显著性差异。

h270300004骨髓组织活检检查与诊断指骨髓组织标本常规染色检查例605040。4、不孕症:有人以山茱萸为主治疗不孕症患者58例,其中服药后怀孕者43例,无效者15例,治愈率为74.14%。方法选择青岛大学医学院附属医院2012年1月-12月收治的30例卵巢癌患者,另选择同期正常卵巢标本20例和卵巢良性肿瘤患者20例,利用免疫组化方法检测ykl-40和vegf蛋白在卵巢组织的表达。

因此，作者认为ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ 阳性的ＡＭＬ往往与不典型ＭＰＤ的原始转化是一致 的。类似观点在Ｆｒ６ｈｌｉｎｇ等的研究［”］中得到了支持， 认为ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在由ＭＰＤ转化的ＡＭＬ中较为常 见，而罕见于原发性ＡＭＬ中。 学者们将有ＣＤ３４、ＣＤｌｌ７、ＨＬＡ—ＤＲ阳性表达并 伴有ｔ（８；２１）ＡＭＬ—Ｍ２或ｉｎｖ（１６）ＡＭＬ—Ｍ４ＥＯ称为 核心结合因子相关性（ｃｏｒｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ，ＣＢＦ） ＡＭＬ。据Ｉｌｌｍｅｒ等［１４１的一项多中心大样本（９５９例） 研究，－，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在初治ＡＭＬ中发生率仅为１％。 进一步分析发现，ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ较多见于染色体核型 异常的患者；在ＣＢＦ—ＡＭＬ中的检出率为３．５％，而在 无该两种染色体异常的ＡＭＬ中检出率仅为０．６％；既 往研究表明，有ｔ（８；２１）或ｉｎｖ（１６）的ＡＭＬ患者，往往 预后较好，但随访后发现，伴．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ的ＣＢＦ－ ＡＭＩ。患者中有８０％复发。 １ｗａｎａｇａ等［１５］研究４５例伴ｔ（８；２１）ＡＭＬ患者的 实验室及临床资料发现，３例（６．７％）检出 万方数据 旦竖捡血及血液学杂志２０１０年第３３卷第２期 ．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ，其中１例同时检测到Ｃ—ＫＩＴ突变，该患 者对多种诱导化疗无反应；另有１例同时检测到Ｋ— ＲＡＳ突变，该患者达完全缓解后很快复发；余下的１ 例患者在第一次完全缓解期间接受了异基因造血干细 胞移植。

现处于持续缓解中。他们检测了三种受体酪 氨酸激酶（ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ，ＲＴＫ）的突变，即 Ｃ－ＫＩＴ、ＦＬＴ３和ＪＡＫ２的突变，发现２１例存在ＲＴＫ 突变的患者累计复发率达７７％，而无突变的患者仅为 ２６％。６年无复发生存率存在ＲＴＫ突变的为２０％， 无突变的为５４％，表明存在ＪＡＫ２、Ｃ—ＫＩＴ和ＦＩ。Ｔ３突 变的ＡＭＩ。患者预后较差。李渭阳等ｕ６］研究发现在伴 ｔ（８；２１）ＡＭＬ患者中，Ｃ—ＫＩＴ与ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ较常见， 尤以Ｃ—ＫＩＴ突变检出率较高，且通常初诊时自细胞数 较高，伴有这些突变的患者往往疾病复发风险更大，预 后更差；但．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ的独立预后影响有待于扩大 病例数和进一步的临床预后分析才能证实。 Ｊｅｌｉｎｅｋ等研究小组［１７１报道，９９例Ｐｈ阳性慢性髓 系白血病（ＣＭＬ）患者均未检测到．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ，而Ｐｈ 阴性ＣＭＩ。患者的．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变率达１９％。 ２．３．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在其他恶性血液病中的发生情况 Ｓｔｅｅｎｓｍａ等［１８］研究发现，在不典型的ＭＰＤ和 ＭＤＳ中ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ的发生率低。他们共收集了 ２４５例患者的骨髓标本，其中１１９例为慢性粒单核细 胞白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ， ＣＭＭＬ），１０１例为ＭＤＳ，１１例为ＣＥＩ。

，８例为系统性 肥大细胞增多症，６例为慢性中性粒细胞白血病，其中 检测到．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ等位基因突变的有３例（３％） ＣＭＭＬ，５例（５ ｏＡ）ＭＤＳ，２例系统性肥大细胞增多症， １例慢性中性粒细胞白血病。在５例携有 ．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ的ＭＤＳ患者中，２例为难治性贫血伴环 形铁粒幼细胞（ＲＡＲＳ）亚型，随访后者并未发现血小 板增多或其他的ＭＰＤ方面的表现Ｌｌ引。 近年来，据多份文献披露，．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ在难治性 贫血伴环形铁粒幼细胞伴显著血小板增多（ＲＡＲＳ－Ｔ） 者中的检出率较高。Ｓｚｐｕｒｋａ等［２０］报道，在９例 ＲＡＲ孓Ｔ患者中有６例ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性，故作者建 议将ＲＡＲＳ—Ｔ作为另一个ＪＡＫ２基因突变相关的 ＭＰＤ类型。同年，亦有研究者报道，在２３例ＲＡＲＳ－Ｔ 患者中发现１１例携有．，ＡＫ２ｙ６１７Ｆ，并通过分析其临 床资料发现，ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性ＲＡＲＳ－Ｔ患者的预后 好于无该突变的患者。Ｒａｙａ等［２１］在对４７例ＲＡＲＳ－Ｔ 患者的研究中发现，血小板计数高于６００１０９／ｉ。的患 者中６１％（１４／２３）具有．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ，而血小板计数在 （４００－＇－６００）１０９／Ｌ的患者中ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性率为 １２．５％（３／２４），并且所有的ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性患者血 小板计数均高于５００１０９／Ｌ。

Ｊｅｌｉｎｅｋ等［１７］报道在ＣＭＭＩ。及急性巨核细胞白血 病患者中可检出ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ。Ｌｅｖｉｎｅ等［２纠发现在Ｂ 系、Ｔ系急性或慢性淋巴细胞白血病患者中均未检测 到．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ。因此，推测Ｖ６１７Ｆ突变与髓系肿瘤 关系密切，而与急性淋系肿瘤的关系不大。 ３ＪＡＫ２基因突变的临床意义 迄今，在ＭＰＤ中。ＣＭＬ的分子生物学发病机制 已基本明确，Ｐｈ染色体或者ＢＣＲ—ＡＢＩ。融合基因已经 成为ＣＭＬ的确诊指标之一。目前诊断Ｐｈ阴性的 ＭＰＤ亚型尚主要依赖于一些临床特征。当在ＭＰＤ 患者中发现．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ后，便有学者指出其不仅是 ＰＶ的原因还可以成为ＭＰＤ新的分类标准。亦有学 者认为，仅ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ不足以对一类ＭＰＤ进行分 类，还要与其他一些实验室指标（包括ＰＲＶ—ｌ的过度 表达，ＥＥＣ的形成）联合运用，才能作出正确的判断。 多数学者提议，在放弃经典的ＭＰＤ临床分类方法之 前，分子标志分类法还需要通过试验和临床实践来验 证。尽管如此，ＪＡＫ２基因突变仍是人们在ＭＰＤ中最 重要的发现，并且有其相对特异性。因此，２００６年美 国血液学年会推荐将ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ列为ＰＶ和ＥＴ的 诊断条件之一。