阿司匹林的制备.doc

阿司匹林合成的优化设计实验阿司匹林合成的概述 阿司匹林又名乙酰水杨酸，其化学名称为2一乙酰氧基-苯甲酸，是一种历史悠久的解热 镇痛药，诞生于1899年3月6日。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典 药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他 药物的标准制剂。最新研究表明还可用于防治多种癌症，如乳腺癌、食管癌等。传统的实验 室合成方法是水杨酸和乙酸酐在浓硫酸催化下制备司匹林，这种方法一度作为经典的合成方 法应用于各大高校的教研教学工作。然而随着社会的发展，全世界范围内对环保、能源等问 题的逐渐重视，针对化学工作提出了“绿色化学”的理念，要求化学实验实现绿色、低耗能、 无污染。对阿司匹林合成的工艺提出了更高的要求。 使用新的催化剂或辅助微波辐射技术、超声波振荡技术，并将绿色化学思想 应用于合成实验，与传统方法相比，新的合成方法普遍具有反应时间短、产率高、 原料用量少、污染小等优点。目前常用的合成方法有以下几种。 酸催化合成阿司匹林酸性生催化剂种类繁多，这类催化剂使反应速度和产率大大的提高，并且具 有反应条件温和以及对环境污染和设备腐蚀小等特点。

例如，吕亚娟等用0．01 mol水杨酸，0．02 tool乙酸酐，2滴浓磷酸作催化剂，在功率300 w微波下辐射3．5 min，合成了阿司匹林，产率达90％ ，反应速度和产率大大提高。李继忠利用固体酸对苯磺酸做催化剂，以水杨酸：乙酸酐：催化剂=1：2：0．0153，81～85 qC，反应20 rain，产品收率达94．44％ 。而对甲苯磺酸是一种强的固体有机酸，价廉易得，易于保存、运输和使用，催化活性高，不易引起副反应，对设备 腐蚀和环境污染比硫酸小，因而它是替代无机酸的良好催化剂。 碱催化合成阿司匹林水杨酸在碱作用下会形成酚氧负离子，是一种有利的亲核试剂，能进攻乙酰基的羰 基碳，形成中间体而有利于阿司匹林的合成。例如 张国升等利用0．2 g固体氢 氧化钾为催化剂，2．5 g水杨酸，3 mL乙酸酐，6O～65 o反应20 min，阿司匹林 产率达90％ 。宋小平等使用0．1g无水碳酸钠为催化剂，4．0 g水杨酸，5．5 mL乙酸酐，，在60～65 ，反应30 min，阿司匹林产率达91％ ．为了避免阿司匹林在碱性条件下的水解，缩短反应时间，常慧、钟国清和李秋荣等用5.0g 水杨酸，6.8ml乙酸酐，0.1g无水碳酸钠催化，用464W微波辐射 60s,快速合成了 阿司匹林,产率达到95.4% 。

李西安等报道了碳酸氢钠催化下微波辐射合成阿司匹林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1：2，碳酸氢钠为水杨酸质量的2％ 用151W的微波辐射45S，阿司匹林产率达96．9％ 。由此可见，利用碳酸钠或碳酸氢钠催化，微波辐射是合成阿司匹林的很好方法，此法时间短、易操作、 节能、成本低、产率高 无机氧化物及盐类催化合成阿司匹林3.1 三氯稀土化合物 张武等考察了以LaC1 、NdCt 、YC1 、GdC1 、YbC1 、PrC1， 等三氯稀土做催化剂催化合成阿司林的反应效果，其中以YC1 效果最好。反应最 佳条件为：25 g水杨酸、36．96 g乙酸酐、0．4 gYC1 ，在80下反应30 min， 阿司匹林的收率为89．5％ 【10】虽然这些稀土盐均可回收并重复使用，是合成 阿司匹林的良好催化剂，但是是成本较高，且作为药物合成对于其毒性要慎重。 3.2 硫酸氢钠 肖新荣等利用13．8 g水杨酸，20 mL乙酸酐(摩尔比1：2)，1．5 g一水硫酸氢钠，75水浴中搅拌反应30 min，阿司匹林收率达86．7％ 【14】 法操作安全，且硫酸氢钠难溶于反应体系，腐蚀性小，易于回收并能重复使用．为了提高反应速度，杨新斌等在此反应中引入微波辐射合成了阿司匹林，当水 杨酸和乙酸酐的摩尔比为1：2，一水硫酸氢钠为水杨酸质量的4％ ，采用功率为 464W 的微波辐射6Os，阿司匹林产率为89．5％ 【15】 ，大大加快了反应速度。

3.3膨润土 陈志勇等将膨润土（A1 0）用酸处理制成酸性膨润土并催化合成了阿司匹林，将10 g水杨酸，25 mL乙酸酐(摩尔比1：3．6)，1．0 酸性膨润土(为水杨酸的5％)，85～9O反应1h，阿司匹林收率达9O．44％ 同时回收的催化剂能够重复使用【16】 固体超强酸催化合成阿司匹林超强酸是酸强度比100％ 硫酸更强的酸．固体超强酸具有不腐蚀设备、不污 染环境、不怕水、耐高温、反应活性高、选择性好、制备容易、易与反应体系分 离、操作方便、不易中毒、易于回收和能够重复使用等优点，是一种优良的环境 友好催化剂。陈洪等利用固体超强酸催化合成了阿司匹林，当6．3g水杨酸，9．0 mL乙酸酐，0．20 g催化剂，在70～75反应30 min，阿司匹林产率达88．8％ 且此催化剂重复催化活性好。【17】 杂多酸催化合成阿司匹林杂多酸不仅具有多元酸和多电子还原能力，而且其酸性和氧化还原性可以通 过变换组成元素在很大范围内系统调节．它对许多反应具有高的催化活性和选择 性，且不挥发阿司匹林的制备，对热稳定，可以大大减轻对设备的腐蚀，后处理简单，能够再生 和重复使用。徐常龙等利用硅钨酸催化合成了阿司匹林，当2．0 g(15 retoo1) 水杨酸，3．5 mL(37．5 mmo1)乙酸酐，0．15 g(0．035 mmo1)硅钨酸，在76～ 80 反应15min，阿司匹林产率达92．6％ 【18】 ．固载型杂多酸是近年来研究者 热衷的环境友好催化剂．谢宝华等利用潘陛炭负载的硅钨酸催化合成了阿司匹 林，当水杨酸和乙酸酐的摩尔比为1.0：1．5，催化剂为水杨酸质量的5％ ，71～ 75 oC反应15 min，阿司匹林产率达94．2％ ，回收的催化剂重复使用5次，产率 仍然达到88％ 【19】 分子筛催化合成阿司匹林．分子筛不怕水，耐高温，制备简便，三废污染少，易从反应液中分离，能重 复使用且活性几乎不发生变化，是一类具有工业应用价值的催化剂．为了加速反 应，刘鸿等直接采用微波辐射3A。

二苯甲烷二异氰酸酯(mdi)是聚氨酯工业重要的原料之一.本文对以碳酸二甲酯为原料非光气合成二苯甲烷二异氰酸酯的绿色工艺进行了研究.首先探讨了苯氨基甲酸甲酯(mpc)缩合反应生成二苯甲烷二氨基甲酸甲酯(mdc)的工艺过程及影响因素,选择甲醛为反应甲基化试剂,固体酸为催化剂,二乙二醇二乙醚为溶剂.研究表明:a35大孔酸性树脂对mdc的合成具有较好的催化效果,其较优的工艺条件为:温度100℃,原料配比n(mpc)/n(甲醛)=6,催化剂用量10％,反应时间4h.此时,mpc的转化率可达36.3％,mdc的收率可达59.5％.缩合反应后的产物经减压蒸馏,分离提纯后可得到纯度...。⑹研究了在催化量的醇钠作用下，碳二亚胺16与醇作用合成2-烷氧基-6-4[1h-1，2，4.三氮唑-1-基）-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3h）-酮21的反应，同时研究了在催化量的固体k2co3作用下，碳二亚胺16与酚作用合成2-芳氧基-6-（1h-1，2，4-三氮唑-1-基）-噻吩并[2，3-d]嘧啶-4（3h）-酮22的反应。是供电子基团，对反应都没有特别的影响，氯代必须用cucl/hcl体系，溴代则要用cubr/hbr体系，碘代则一般用盐酸做重氮盐，不用cu盐催化，直接加ki或nai就能得到碘苯。

从以上可以看出，对甲苯磺酸、强酸性阳离子交换树脂、无水碳酸钠、碳酸 氢钠、稀土氯化物、氟化钾／氧化铝、一水硫酸氢钠、酸性膨润土、固体超强酸、 杂多酸、分子筛和维生素C等是催化合成阿司匹林的适宜催化剂．微波辐射可以 大大加快合成阿司匹林的反应速度． 本次综合性实验尝试着改进传统的实验室合成方法：水杨酸和乙酸酐在浓硫酸催化 下制备司匹林。本实验改进的是用硫酸氢钠代替了浓硫酸做催化剂，而且本文通过设计正交 实验找到了最理想的合成条件，反应产率较文献口 报道的更高。改进后的合成反应不仅在 催化剂上可以回收重复使用，而且反应更易控制，产率更高，应用于实验室教学更加理想。 实验部分 一、实验的目的 1、了解阿司匹林的合成工艺及路线。 2、尝试对传统方法的改进和优化。 3、学会查阅文献和小组合作。 二、实验理论 硫酸氢钠是一种价廉易得使用安全的无机化合物晶体，其催化合成阿司匹林的产率 与浓硫酸相当，产品成色好。克服了浓硫酸的强氧化性、脱水性、对设备的强腐蚀性、 对环境对环境的较大污染等诸多缺点，此外，硫酸氢钠难溶于有机溶剂．易于分离回收 重复使用。 三、实验内容 1、试剂与仪器 水杨酸、乙酸酐为分析纯，NaHSO 为化学纯试剂，三氯化铁，无水乙醇。

分析天平 冷凝管，25mL双颈瓶，HJ．6型磁力搅拌电热套，温度计，减压抽滤装置。 2、实验方法 按一定比例将水杨酸、乙酸酐、硫酸氢钠投入双颈瓶中，固定好冷凝管和温度计，接 人冷凝水，开启磁力搅拌器，水浴回流一定时间，回收催化剂硫酸氢钠。充 分自然冷却， 加入一定量蒸馏水，转移至冰水浴，充分析晶，抽滤，冷水洗涤2~3次，得水杨酸粗品。 三氯化铁检验后重结晶得到白色结晶产品，干燥称重，计算产率。 3、正交实验影响因素的选择 阿司匹林合成实验属于成酯反应，反应原料配比对产率的影响较大，所以选择水杨酸 与乙酸酐物质的量之比(水杨酸：乙酸酐)作为考察的主要因素之一。催化剂硫酸氢钠用 量、反应时间及反应温度均会影响合成效果，故把这3个因素也同时作为考察因素，实验 的影响因素和水平见表1 正交实验因素表因素 水平 水杨酸：乙酸酐 催化剂量 反应时间 反应温度 1：1.53.2%反应物总质量 20min 70~75 1：23.6%反应物总质量 30min 75~80 1：2.54.3%反应物总质量 40min 80~85 4、产品鉴定 阿司匹林为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸，易溶于 乙醇，溶于氯仿和乙醚，微溶于水；性质不稳定，在潮湿空气中可缓慢分解成 水杨酸和醋酸而略带酸臭味．反应产物可以先用1％三氯化铁溶液初步检验纯 度，因为反应物水杨酸可与三氯化铁溶液发生反应，生成蓝紫色配合物，因此 当加入三氯化铁溶液，若无蓝紫色出现，说明产物中无水杨酸，纯度较高。

此 后，再进行熔点和红外吸收光谱的测定。熔点为134-136；红外光谱(KBr)测定 (cm-1)：2 500-3200(OH)，l 720(酯C--O)，l 695(羧酸C---O)，l 615，1485(C--C)， 205，l190(酸和酯C—O)，760(苯环临取代)．测定结果与标准图谱比较。若 完全相符，可确定所合成化合物为阿司匹林． 四、注意事项 五、实验结果与讨论 六、思考题 参考文献 【1】任春晖，高文革．阿司匹林的用途及进展[J]．中华临床内科杂志，2004，l2(6)：1045 —1046． 翁文，林德娟，尤秀丽，等．硫酸氢钠催化合成阿司匹林[J]．应用化工，2003，32(2)：15—16． 王继韶，李颖．常用实验设计与优化方法及其在发酵实验中的应用[J]．实验室科学，2007，10(1)：6062． 张国升，等．以固体氢氧化钾为催化剂制备乙酰水杨酸[J]．化学试剂，1986，8(4)：245—246． 李西安，等．微波辐射催化合成乙酰水杨酸[J]．延安大学学报(自然科学版)，2005阿司匹林的制备，24(3)：49—50． 肖新荣，等．微波辐射法制备活性二氧化锡并催化合成乙酰水杨酸[J]．南华大学学报(理工版)，2003，17(4)：8—11． 丁健华，等．阿司匹林的合成条件研究[J]．东华理工学院学报(自然科学版)，2005，28(1)：76—78． 【10】 张武，等．三氯稀土催化合成乙酰水杨酸[J]．化学世界，2002，43(8)：422—423， 434． 【11】 孔兆祥，等．复合无机离子交换剂在酯化反应中的应用一阿司匹林的合成[J]．离 子交换与吸附，1990，6(6)：431—435． 【12】 方小牛，等．KF／A1203催化合成阿司匹林[J]．井冈山师范学院学报，2000，21(5)： 【13】隆金桥，等．磷酸二氢钠催化合成阿司匹林[J]．广西右江民族师专学报，2005， 18(3)：45—46． 【14】 肖新荣，等．硫酸氢钠催化合成阿司匹林的研究[J]．精细化工中间体，2002，32(6)： 42—43． 【15】 杨新斌，等．微波辐射合成乙酰水杨酸的研究[j]．精细石油化工，2003(4)：17— 18． 【16】 陈志勇，等．酸性膨润土催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．信阳师范学院学报(自然 科学版)，2005，18(2)：195—197．271． 【17】 陈洪，等．环境友好固体超强酸S042一／Fe203催化合成阿司匹林的研究[J]．化工 环保，2004，24(7)：432—433． 【18】徐常龙，等．硅钨酸催化合成乙酰水杨酸[J]．精细石油化工，2007(2)：36—38． 【19】 谢宝华，等．负载型杂多酸催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．化工中间体，2007(2)： 27—29． 【20】 刘鸿，等．微波辐射分子筛催化合成乙酰水杨酸的研究[J]．精细化工中间体，2007， 37(4)：27—28，55． 【21】 原方圆等. 碘催化合成乙酰水杨酸.精细与专用化学品. 20089(10), 【22】 陈洪，等．维生素c催化合成阿司匹林的研究[J]．化学世界，2004，45(12)：642 —643．