药理学g04-3第三节 钠、钾通道阻滞剂

抗心律失常药 1、Ⅰ类钠通道阻滞药 Ⅰa 类：奎尼丁、普鲁卡因胺 Ⅰb 类：利多卡因：用于室性心律失常。2）Ⅰb类 轻度阻滞钠通道。3）Ⅰc类 明显阻滞钠通道。

如奎尼丁， 普鲁卡因胺Ib类： 对钠离子内 流抑制作用 较弱， 只是对浦肯野纤维起作用 ， 属窄谱药， 只用 于室性心律失常钠离子钾离子通道阻滞剂。 如利多 卡因， 美西律Ic类： 抑制钠通道能力最强， 能有效地抑制心肌的自 律性、 传导性， 延长有效不应期， 在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用 ， 亦属广谱抗心律失常药。 如普罗帕酮， 醋酸氟卡尼（ 一）Ia类钠通道阻滞剂• 硫酸奎尼丁Quinidine Sulfate• （ 9S） -6′ -甲氧基-脱氧辛可宁-9-醇硫酸盐二水合物（ (9S) -6′ -Methoxycinchonan-9-ol sulfate dihydrate） 。• 从金鸡钠树皮中提取出来的生物碱• 含4个手性碳（ 3S, 4S, 8R, 9S) , 药用 品为右旋体H79N1N1，OHOH2H2SO42H2O2345684，6，喹尼丁结构特点喹啉环和奎核碱两部分组成通过羟甲基相连两个取代基4个手性碳（ 3R, 4S, 8R, 9S) , 药用 品为右旋体N1HCHCH2N1'CH3OHHOH2356782'3'4'5'6'7'8'49NHCHCH2NCH3OOHHH奎尼丁 Quinidine(+)8S:9S奎宁 Quinine (-)8S:9R• 非对映异构体• 差向异构体• 旋光方向相反• 光学异构体• 几何异构体• 同分异构体×理化性质碱性： 二元碱， N1﹥ N1’绿奎宁反应– 本品水溶液翠绿色– 灵敏， 1／ 20000 的稀溶液仍呈显著的绿色呈不同的盐– 硫酸盐（ 片 剂） 、 二盐酸盐（ 注射剂、 缺点） 、葡萄糖醛酸盐（ 注射剂、 优点）– 含氧酸盐水溶液有荧光， 如硫酸盐水溶液蓝色荧光Br2水氨水体内 代谢948'7'6'5'4'3'2'1'N8765321NHCHCH2CH3OHHOHN1HCHCH2N1'CH3OHHOHHO2356782'3'4'5'6'7'8'49N1HCHCH2N1'CH3OHHOHOH2356782'3'4'5'6'7'8'49N1HCHCH2N1'HOHHOH2356782'3'4'5'6'7'8'49N1HHOCH2CH2N1'CH3OHHOH2356782'3'4'5'6'7'8'49硫酸喹尼丁应用心房纤颤阵发性心动过速心房扑动同类药物（ 二） Ib类钠通道阻滞剂ONH2H美西律NHNH2OH妥卡胺NHNO利多卡因（ 二）Ib类钠通道阻滞剂盐酸美西律1-（ 2， 6-二甲基苯氧基） -2-丙胺盐酸盐原是局麻药和抗惊厥药， 72年才发现其有抗心律失常作用用 于各种室性心律失常HClONH2结构特点氨基乙醇的醚类化合物苯氧乙胺类化合物衍生物具手性碳– 药用 外消旋HClONH2合成OHOHNaOHOOHOONa2Cr2O7H2SO4NH2OH.HClC2H5OHONOH1 . H2 / Ni2. HClHClONH2骨架的合成官能团的转化理化性质-鉴别反应烃胺结构碘试液– 生成棕红色复盐沉淀与四苯硼钠反应– 生成白色四苯硼烃胺盐沉淀HClONH2药代动力学口 服几乎100%吸收主要在肝脏代谢– 大部分则被代谢成为各种羟基化物3%~15%以 原形从尿液排出 ， 在酸性中 排泄加快HClONH2代谢产物OXR1R2X =-OH、=O、-NHOH、-NH2、-NHCH3 R2= H、 -OHR1= H、 -OH用 途用 于各种室性心律失常– 如过早搏动、 心动过速– 尤其是洋地黄中毒、 心肌梗死或心脏手术所引 起者。

HClONH2同类药物利多 卡因钠通道阻滞剂– 治疗各种室性心律失常– 也是局部麻醉药妥卡胺作用 机制相似、 作用 部位不同NHNH2ONHNO苯妥英洋地黄中毒而致心律失常的首选药物– 抑制洋地黄中毒时所出现的触发活动– 可改善洋地黄中毒时伴发的传导阻滞NHNOO15H（ 三） Ic类钠通道阻滞剂具有强的钠通道抑制能力– 对心肌自 律性及传导性有强的抑制作用明显延长有效不应期， 在消除冲动形成及传导异常上均有作用– 消失室性早博的效率很强（ 三）Ic类钠通道阻滞剂盐酸普罗帕酮Propafenone Hydrochloride77年在德国用 于临床， 79年我国试制成功膜稳定作用 类广普抗心律失常药OONHOH1 ， 3－二苯基取代的丙酮衍生物HNOFFFNHOOFFF. OOH醋酸氟卡尼Flecainide Acetate从局麻药发展而来在目 前已知的抗心律失常药物中，Flecainide作用 最强临床上曾寄以厚望• 作用–广谱的抗心律失常药• 有稳定心肌细胞膜， 延长复极化作用–用 于抑制和控制室和室上心律失常–对房性心律过速也有效• 毒副作用• 有相当严重的致心律失常作用–导致罕见的不能复苏的室性心动过速或纤维性颤动• 经大规模实验调查后发现–Flecainide明显增加心肌梗死后病人的死亡率新药曲线二、 钾通道阻滞剂广泛存在且最为复杂的一大类离子通道种类多 ， 有几十种亚型钾通道抑制剂很多– 无机物Cs+（ 铯） ， Ba++， 阻滞钾通道后， 能致人死亡– 动物毒素有强大的钾通道抑制作用• 如蝎毒、 蛇毒、 蜂毒心肌细胞膜上钾通道作用属电压敏感性钾通道（ 延迟整流钾通道）心肌细胞复极化期需大量K+外流, 才能形成新的静息电位被阻滞时，K+外流减慢， 动作电位时程延长钾通道阻滞剂的作用延长动作电位时程药（ 复极化抑制药）属Vaughan Williams抗心律失常药分类中的Ⅲ类抗心律失常药代表药物盐酸胺碘酮、 胺碘达隆、 乙胺碘呋酮盐酸胺碘酮（ 2-丁基-3-苯并呋喃基） [4-[2-（ 二乙氨基） 乙氧基] -3， 5-二碘苯基] 甲酮盐酸盐发现1960s， 临床上用 于治疗心绞痛– 发现它对钾通道有阻滞作用 ，– 对钠、 钙通道也有一定阻滞作用– 对a、 b受体也有非竟争性阻滞作用1970s作为抗心律失常药正式用 于临床– 具有广谱抗心律失常作用– 可用 于其它药物治疗无效的严重心律失常合成OOOHIIOOOOOIINI2, KIO3CH3CH2OH1 . (CH3CH2CH2CO)2O, H3PO3OOClAlCl3, ClCH2CH2ClNClKOH, ClCH2CH2Cl2. H2NNH2. H2O ， KOH理化性质稳定性鉴别反应. HCl34OOOIIN32稳定性固态的Amiodarone盐酸盐稳定– 避光密闭贮藏， 三年也不分解水溶液 则可发生不同程度的降解有机溶液的稳定性比水溶液好– 如甲醇、 乙醇、 乙腈、 氯仿等碘分解– 加硫酸微热、 分解、 氧化产生紫色的碘蒸气. HCl34OOOIIN32鉴别反应羰基鉴别反应－ 加2, 4-二硝基苯肼成黄色的胺碘酮2， 4-二硝基苯腙沉淀C2H5OH / HClO4ONOIINNHNO2O2NOOOIIN2， 4－硝基苯肼主要代谢物Dethylamiodarone为氮上去乙基产物, 具有相似的电生理活性OOOIIHNOOOIIHN吸收与代谢Amiodarone口 服吸收慢， 生物利用 度也不高，蛋白结合率高达95% 起效极慢， 一般在一周左右才出现作用体内 半衰期长达9. 33~44天体内 分布广泛， 可蓄积在多 种器官和组织内作用电生理作用 是延长心房肌， 心室肌及传导系统的动作电位时程和有效不应期Amiodarone对a、 b受体也有非竞争性阻断作用对钠、 钙通道均有一定阻滞作用临床用 途及主要副作用广普抗心律失常药， 用 于其它药物无效的严重心律失常钠离子钾离子通道阻滞剂。

久用 可引 起皮肤色素沉淀、 甲状腺功能紊乱等副作用 。同类药物BrN+NHSOO.溴苄铵ClN+氯非铵HNOHNNON-乙酰普鲁卡因胺抗心率失常药的分类vaughan williams 对抗心律失常药的分类I类： 钠通道阻滞剂， Ia， Ib， IcII类： -受体拮抗剂III类： 延长动作电位时程药物IV类： 钙拮抗剂离子通道药物小结抗高血压药物– 钾通道开放剂以舒张血管平滑肌为主治疗延缓心律失常疾病– 钙通道阻滞剂、– 钠通道阻滞剂、– 钾通道阻滞剂主要学习 内 容重点药物– 盐酸美西律– 硫酸喹尼丁– 盐酸胺碘酮各类离子通道药物的结构特点及作用 特点OOOIIN. HClHClONH2• 单项选择题• 4-8. 盐酸美西律属于（ ） 类钠通道阻滞剂。 B• A. Ⅰ a• C. Ⅰ c• E. 上述答案都不对• 4-4. 下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物： A• A. 盐酸胺碘酮• C. 盐酸地尔硫卓• E. 洛伐他汀B. Ⅰ bD. Ⅰ dB. 盐酸美西律D. 硫酸奎尼丁• 比较选择题• ［ 4-26~4-30］ ABBCD• A. 盐酸普萘洛尔Propranolol hydrochloride • B. 盐酸胺碘酮Amiodarone hydrochloride • C. 两者均是D. 两者均不是• 4-26. 溶于水、 乙醇， 微溶于氯仿• 4-27. 易溶于氯仿、 乙醇， 几乎不溶于水B• 4-28. 吸收慢， 起效极慢， 半衰期长• 4-29. 应避光保存C• 4-30. 为钙通道阻滞剂DAB多 项选择题4-33. Quinidine的体内 代谢途径包括：ABDA. 喹啉环2`-位发生羟基化B. O-去甲基化C. 喹核碱环8-位羟基化D. 喹核碱环2-位羟基化E. 喹核碱环3-位乙烯基还原4-43. 从盐酸胺碘酮的结构出发， 简述其理化性质、 代谢特点及临床用 途。6．抗心律失常药普鲁卡因胺、 利多 卡因按作用 机理属于那类？