钠离子钾离子通道阻滞剂 抗心律失常药物奎尼丁临床应用再评价

1.抗心律失常药物临床应用再评价

抗心律失常药物(Anti-arrhythmia Drug AAD)现在广泛使用的是改良Vaughan Wilams分类，根据药物不同的电生理作用分为四类：I类AAD快钠通道(ⅠNa)阻滞剂，I A类典型代表是奎尼丁，I B类典型代表是利多卡因，I C类典型代表是普罗帕酮;II类为β受体阻滞，其典型代表美托洛尔、比索洛尔等;III类钾通道(ⅠK)阻滞剂/也被称为动作电位延长剂，其典型代表是胺碘酮;Ⅳ类药物L型钙通道(ICaL)阻滞剂，典型代表是维拉帕米、地尔硫唑。一种AAD作用可能不是单一的，如索他洛尔既有β受体阻滞(Ⅱ类)作用，又有延长QT间期(Ⅲ类)作用;胺碘酮同时表现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ类的作用，还能阻滞α、β受体;普鲁卡因胺属Ⅰa类，但它的活性代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺具Ⅲ类作用;奎尼丁同时兼具Ⅰ、Ⅲ类的作用。可见以上的分类显得过于简单，1991年制定的“西西里岛分类”，根据药物作用的靶点，表述了每个药物作用的通道、受体和离子泵，有助于理解AAD作用的机理，但机制过于复杂难用于临床实际。

AAD药物一直是防治快速心律失常的主要手段，奎尼丁应用已近百年，普鲁卡因胺应用也有50年历史。60年代利多卡因在心肌梗死室性心律失常中得到广泛的应用。到80年代，普罗帕酮、氟卡尼等药物的应用，使Ⅰ类药物发展到了顶峰。钠离子钾离子通道阻滞剂90年代初CAST结果公布[2] ，人们注意到在心肌梗死后伴室性期前收缩的患者中，Ⅰ类AAD虽可使室性期前收缩减少，但总死亡率显著上升。钠离子钾离子通道阻滞剂Coplen荟萃比较了808房颤患者应用奎尼丁与安慰剂治疗12月临床疗效与安全性，奎尼丁组窦律维持率50%高于安慰剂组(25%)，但奎尼丁组死亡率显著增加(2.9%与0.8%，P<0.05)。氟卡因、英卡因、心律平以及莫雷西嗪增加心肌梗死及心衰患者死亡率。Ⅰ类药物近期疗效好，而长期应用增加病死率。由此引起了人们重视AAD药物治疗的效益与风险关系，并开始关注Ⅲ类药物的发展。

不少的新型Ⅲ类药物(如Dronedarone、Ibutilide、Azimilide、Trecetilide)开始用于临床实践，决耐达龙(Dronedarone)曾被认为是最理想的AAD，但临床研究证据表明决耐达龙增加心衰心肌梗死患者死亡率，胺碘酮仍然是最重要的III类AADs。胺碘酮1962年在比利时合成首先作为作为扩冠药，1976年用作抗心律失常药，1985年 FDA批准，1990年证明可安全用于心肌梗死和心力衰竭患者。John Camm 教授甚至将AADs分类胺碘酮及其他两大类。但是胺碘酮也有诸多局限，起效慢在体内蓄积时间长，心脏以外的毒副作用其安全性令人担忧，长间期依赖性多形性室速、某些离子通道疾病(如Brugada综合征、早期复极综合征)则不宜应用。

Ⅰ类AADs药物真的是魔鬼?曾有研究显示心肌梗死后予以利多卡因(IB类药物)增加死亡率，2015年心肺复苏指南明确指出心脏骤停复苏过程中给予利多卡因，可减少室颤/无脉性室速复发，无长期有利或有害的证据，实际上2010年AHA心肺复苏指南药物急救中，胺碘酮和利多卡因均是同等级别推荐(IIb推荐，证据水平C)，2014年欧洲心律协会室速电风暴救治，利多卡因为IIa类推荐。普罗帕酮(Ic类药物)仍然是48h内无严重心脏疾病患者合并持续性房颤药物转复的首选措施(IIa推荐)。尽管Ⅰ类AADs药物长期应用增加某些患者死亡率(尽量不用或慎用)，但某些心律失常急救，甚至某些特殊病例的长期应用还是非常需要的!新近几年遗传性心律失常疾病或离子通道疾病不断被深入研究， I类AAD药物(尤其是奎尼丁)有益作用再度进入心血管医师的视野、并成为研究热点。本文重点讨论奎尼丁及其作用机制及治疗新领域。