逆合成分析法在精细有机合成工艺学教学中的应用

・２５４ ・广州化工２０ １０ 年３８ 卷第７ 期逆合成分析法在精细有机合成工艺学教学中的应用李江胜， 李浔， 黄朋勉， 熊杰（ 长沙理工大学化学与生物工程学院， 湖南长沙４ １０ １１４ ）摘要： 精细有机合成工艺学是化工专业非常重要的专业课程。 本文结合作者在精细有机合成工艺学课程的教学经历， 探讨了如何运用逆合成分析法提高教学质量， 培养创新人才。关键词： 逆合成分析； 精细有机合成工艺学； 教学Ａ ｐ ｐ ｌｉｃ ａ ｔｉｏ ｎｏ ｆＲ ｅ ｔｒ ｏ － ｓｙ ｎ ｔｈ ｅ ｔｉｃ Ａ ｎ ａ ｌｙ ｓｉｓｉｎＴ ｅａ ｃｈ ｉＩｌｇｏ ｆＦ ｉｎ ｅＯ ｒ ｐ ｈ ｉｃ Ｓ ｙ ｎ ｔｈ ｅ ｓｉｓ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙＬ ／玉肌ｇ —ｓｈ ｅｎ ｇ ， Ｌ ＩＸ ｕ ｎ ， Ｈ Ｕ Ａ Ｎ ＧＰ ｅ ｎ ｇ —ｍ ｉａ ｎ ， Ｘ ＩＯ Ｎ ＧＪｉｅ（ Ｓ ｃｈ ｏ ｏ ｌｏ ｆＣ ｈ ｅ ｍ ｉｓｔｒ ｙａ ｎ ｄＢ ｉｏ ｌｏ ｇ ｉｃａ ｌ Ｅ ｎ ｇ ｉｎ ｅ ｅ ｒ ｉｎ ｇ ， Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｓｈ ａＵ ｎ ｉｖ ｅ ｒ ｓｉｔｙｏ ｆＳ ｃ ｉｅ ｎ ｃ ｅ ＆ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙ ， Ｈ ｕ ｎ ａ ｎ Ｃ ｈ ａ ｎ ｇ ｓｈ ａ４ １０ １１４ ， Ｃ ｈ ｉｎ ａ ）Ａ ｂ ｓｔｒ ａ ｃ ｔ： Ｆ ｉｎ ｅＯ ｒ ｇ ａ ｎ ｉｃ Ｓ ｙ ｎ ｔｈ ｅ ｓｉｓＴ ｅ ｃｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙｗ ａ ｓ ａｖ ｉｔａ ｌｌｙ ｉｍ ｐ ｏ ｒ ｔａ ｎ ｔ ｓｐ ｅ ｃ ｉａ ｌｃ ｏ ｕ ｉ＇ｓ ｅ ｆ ｏ ｒ ｃ ｈ ｅ ｍ ｉｃ ａ ｌｄ ｉｓｃ ｉｐ ｌｉｎ ｅ ． Ｂ ａ ｓｅ ｄｏ ｎｔｈ ｅｔｅ ａ ｃ ｈ ｉｎ ｇ ｅ ｘ ｐ ｅ ｒ ｉｅ ｎ ｃ ｅｏ ｎ Ｆ ｉｎ ｅＯ ｒ ｇ ａ ｎ ｉｃ Ｓ ｙ ｎ ｔｈ ｅ ｓｉｓ Ｔ ｅ ｃ ｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙ ， ｈ ｏ ｗｔｏｉｍ ｐ ｒ ｏ ｖ ｅｔｈ ｅｔｅ ａ ｃ ｈ ｉｎ ｇ ｑ ｕ ａ ｌｉｔｙａ ｎ ｄ ｃｕ ｌｔｉｖ ａ ｔｅ ｉｎ ｎ ｏ ｖ ａ —ｔｉｖ ｅ ｔａ ｌｅｎ ｔｓｕ ｓｉｎ ｇ ｒ ｅ ｔｒ ｏ —ｓｙ ｎ ｔｈ ｅ ｔｉｃ ａ ｎ ａ ｌｙ ｓｉｓｗ ｅ ｒ ｅｅｘ ｐ ｌｏ ｒｅｄ ．Ｋ ｅ ｙｗ ｏ ｒ ｄ ｓ： ｒ ｅ ｔｒ ｏ —ｓｙ ｎ ｔｈ ｅ ｔｉｃ ａ ｎ ａ ｌｙ ｓｉｓ； Ｆ ｉｎ ｅ Ｏ ｒ ｇ ａ ｎ ｉｃ Ｓ ｙ ｎ ｔｈ ｅ ｓｉｓ Ｔ ｅｃｈ ｎ ｏ ｌｏ ｇ ｙ ； ｔｅａ ｃｈ ｉｎ ｇ近半个世纪来， 精细有机合成化工取得了长足发展， 对增强人类体质、 延长人类寿命、 丰富物质生活及提高生活质量等起到了非常重要的作用ｕＪ。

对精细有机合成化工方面的人才培养日益受到高校、 政府乃至整个社会的关注和重视。国内外高等院校、 职院的化学、 化工等专业纷纷开设了精细有机合成或相关课程。 但现有教材的内容大多以前人所创立的有机反应和合成方法为素材加以整理、 分类和介绍， 虽然比较系统， 但当需要解决实际的合成问题时， 总感觉缺乏有效地思考方法来解决问题幢Ｊ。 另外， 精细有机合成是化学科学中最具创造性、 艺术性、 实用性的一门学科， 它涉及面广、 品种繁多， 理论研究和应用技术发展迅速。 往往是一本新教材刚编出来， 一些新知识、 新工艺、 新方法、 新产品又蜂拥而至， 如同学生学的是托拉机驾驶技术， 到了工作岗位却要他驾驶动车组列车一样， 学生一时很难上手。早在多年以前， 邓小平同志就指出： “教育要面向现代化、 面向世界、 面向未来” 。 作为一名培养跨世纪人才的教师， 在面临“知识爆炸” 的时代， 如果再用陈旧的教育思想、 教育观念和教育手段来教学， 就很难培养出创新型人才。因此， 在教学过程中， 我们应该不断运用一些教学方法和技巧， 达到“授之以渔” 的目标， 使学生能够举一反三、 触类旁通。

这里， 作者将结合自己学习和教学经验谈谈逆合成分析法在精细有机合成工艺学或类似课程教学中的运用。１逆合成分析法的基本理论我校化工专业开设有精细有机合成工艺学课程， 采用的教材是面向２１世纪课程教材《精细有机合成化学与工艺学》 。 书中所介绍的各类有机单元反应正是逆合成分析法的基础。 因此， 在介绍这些内容之前， 我们可先借助有机化学知识， 向学生讲授逆合成分析法的一些基本概念和原则。１． １逆合成分析法的基本概念逆合成分析（ ｒｅｔｒｏ —ｓｙ ｎ ｔｈ ｅｔｉｃ ａ ｎ ａ ｌｙ ｓｉｓ）， 也可称为反合成分析（ ａ ｎ ｔｉｔｈ ｅｓｉｓ）或合成子法（ ｓｙ ｎ ｔｈ ｏ ｎ ｍ ｅｔｈ ｏ ｄ ）， 首先由科里（ Ｅ ． Ｊ． ｃｏ —ｒ ｅｙ ）在１９ ６ ４ 年创立。 即由靶分子（ Ｔ Ｍ ）出发， 用逆向切断（ ｄ ｉｓ）、连接（ ｃｏ ｎ ）、 重排（ １＇ｇ ａ ｉＴ ）和官能团互换（ Ｆ Ｇ Ｉ）、 添加（ Ｆ Ｇ Ａ ）、 除去（ Ｆ Ｇ Ｒ ）等方法， 将其变换成若干中间产物或原料， 然后重复上述分析， 直到中间体变换成所有价廉易得的合成子等价试剂为止一。

４ Ｊ。 它与正向反应的思维方式正好相反， 是以靶标分子为出发点向中间体、 原料方向进行逆向思索。 为将两者加以区别，一般将有机合成反应用“一” 表示， 而将逆合成分析用“ｊ” 表示。逆合成分析基本表示方法一Ｊ：靶标分子ｊ中间体１ｊ中间体２ｊ中间体３ｊ……ｊ原料１． ２逆合成分析法的基本原则在学生明白、 接受逆合成分析法的基本思想后， 进一步介绍逆向切断应遵循的几条基本原则Ｈ Ｊ， 使学生在应用逆向合成分析法时有据可循、 有理可依、 条理清晰。（ １）应有合适的反应机理， 遵照“能合才能分” 的道理， 即切断必须有连接的有机化学反应为依据；（ ２）遵循最大可能的简化原则， 如在分子中央处切断， 在支链处切断， 利用分子的对称性切断等；（ ３）切断有几种可能时， 应选择合成步骤少、 反应收率高、 原料易得的方案切断；（ ４ ）涉及官能团时， 则在官能团附件切断， 如果是由两种官能团形成的官能团， 则应切断原官能团；（ ５）分子中如含有ｃ —ｘ 键时， 一般选择对ｃ —ｘ 键进行切断， 特别是当杂原子为氧、 氮、 硫时， 应在氧、 氮、 硫处切断。

作者简介： 李江胜（ １９ ７ ９ 一）， 男， 湖南涟源人， 毕业于天津大学， 博士， 讲师， 从事精细有机合成教学与科研工作。 Ｅ —ｍ ａ ｒｌ： ｊｓ＿ ｌｉ＠ ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃｏ ｒｎ ． ｃｎ万方数据２０ １０ 年３８ 卷第７ 期广州化工・２５５・２逆合成分析法的应用举例Ｆ ｒｉｅｄ ｅｌ—Ｃ ｒａ ｆ ｔｓ反应在精细有机合成中主要用于在芳环上引入酰基， 以制备芳酮、 芳醛和羟基芳酸。 在讲解被酰化底物结构对酰化反应的影响时， 我们可以让学生自己来设计靶标分子Ｔ Ｍ ｌ‘２３的合成路线。 分析Ｔ Ｍ ｌ的结构， 依据切断原则（ ４ ）， 可以在官能团羰基的附近切断， 有如下两种可能的切断（ 图１）。舀ｃ ， ０…＠ №２图１靶标分子Ｔ Ｍ ｌ的逆合成分析再依据原则（ １）可知， 切断ｂ 是不行的， 因为硝基是间位定位基， 在任何情况下硝基苯在Ｆ ｒｉｅｄ ｅｌ—Ｃ ｒａ ｆ ｔｓ反应条件下是不起反应的； 而切断ａ 是可行的， 因为甲氧基是比甲基更强的邻对位定位基， 符合芳环亲电取代反应定位规律。 这样， 同学们很快就可以写出靶标分子Ｔ Ｍ ｌ的合成路线。

例如对硝基苯胺的生产，最初用苯硝化、还原得苯胺，再乙酰化、硝化、水解的合成路线，此法生产流程长、成本高。11．（15分）（2014•浙江）某兴趣小组以苯和乙烯为主要原料，采用以下路线合成药物普鲁卡因：。二苯甲烷二异氰酸酯(mdi)是聚氨酯工业重要的原料之一.本文对以碳酸二甲酯为原料非光气合成二苯甲烷二异氰酸酯的绿色工艺进行了研究.首先探讨了苯氨基甲酸甲酯(mpc)缩合反应生成二苯甲烷二氨基甲酸甲酯(mdc)的工艺过程及影响因素,选择甲醛为反应甲基化试剂,固体酸为催化剂,二乙二醇二乙醚为溶剂.研究表明:a35大孔酸性树脂对mdc的合成具有较好的催化效果,其较优的工艺条件为:温度100℃,原料配比n(mpc)/n(甲醛)=6,催化剂用量10％,反应时间4h.此时,mpc的转化率可达36.3％,mdc的收率可达59.5％.缩合反应后的产物经减压蒸馏,分离提纯后可得到纯度...。

依据切断原则（ ５）， 首先应该在万方数据ｃ—Ｂ ｒ 和ｃ—Ｆ 键处切断。 根据精细有机单元反应知识， 溴可以通过对芳环的直接溴化或重氮盐的置换引入， 而氟仅能通过重氮盐的氟置换引入。 由于重氮盐需以芳胺为中间体， 且芳胺容易发生亲电溴化， 因此可逆向推导出对甲基苯胺中间体， 最后推导出基本原料可以是廉价的甲苯（ 图４ ）。。 ， 当文ｍ 当瞄Ｂ 巧、 Ｈ ２咀今Ｎ Ｈ ２¨ ； ｌ图４ 靶标分子Ｔ Ｍ ３的逆合成分析在上述逆向分析的基础上， 引导学生从甲苯出发， 经硝化、还原， 得到对甲苯胺。 为防止二溴产物生成， 先通过氨基酰化使苯环活性降低。 单溴甲苯胺重氮化、 并经离子交换和氟置换， 即得到靶标分子Ｔ Ｍ ３的合成路线（ 图５）。艿骂《骂案一争昏。， 瞿ｑ。 ， 拦塑ＦＣ Ｈ ｌ图５靶标分子Ｔ Ｍ ３的合成当然， 逆合成分析法是一种逻辑思维方法， 需要以丰富的有机化学知识作为基础。 因此， 在刚开始传授逆向合成分析时， 应注意循序渐进、 不可急功近利， 以免打击学生学习的积极性。 通过课堂的反复分析、 讲解， 反复尝试、 练习， 使逆向合成思想贯穿整个精细有机合成工艺学课堂， 久而久之， 达到熟能生巧。

同时， 还可以设置课堂讨论环节， 先对某个靶标分子进行逆向分析， 然后列出不同路线， 让大家畅所欲言， 分析、 比较每条工艺路线的优缺点， 最后找到一条最合理的路线。精细有机合成工艺学涉及面广、 内容丰富、 发展迅速， 只有具有创新能力的人才才能满足未来精细有机化工发展的需要。实践证明， 运用逆合成分析法进行教学， 能有效活跃课堂气氛， 调动同学啊］的积极陛， 培养同学啊］的学习兴趣， 提高同学们分析问题、解决问题的能力， 有利于培养应用型的创新陛精细有机化工人才。参考文献［ １］赵地顺． 精细有机合成原理及应用（ 第一版）［ Ｍ ］． 北京： 化学工业出版社， ２００９．［ ２］斯图尔特・沃伦著， 丁新腾， 林子森译． 有机合成设计（ 第一版）［ Ｍ ］． 上海： 上海科学技术文献出版社， １９ ８ １： ２８ —２９ ．（ 下转第２６ ５页）呲太Ｙ当呱ｑ，尉Ｈ足Ｖ磐呱囟ｉ０冀峄毗业乙一严足峄哪当ⅡＩ◎雪Ｔｍ 扩警叭囟舞⑤２０ １０ 年３８ 卷第７ 期广Ｏ ｘｌｘｌＴ 匕工・２６ ５・学计划的要求制定出一个大框架的实习计划， 然后每个学生， 结合自己顶岗实习企业的特点和学校的相关规定， 同时再结合自身的情况制定出与之相适应的实习计划， 交指导老师审核通过后才可实施， 这样既符合学校的要求， 又考虑到了企业和自身的因素， 做到事半功倍。

学生的顶岗实习一般应在同一单位不一样岗位进行，企业指导教师和实习单位应对学生在每一岗位的表现状况进行考核，考核的重点在于学生实践操作潜力和职业素养，资料包括学生的完成任务状况、遵纪守法状况、沟通与合作潜力、学习态度与悟性、岗位技能等各个方面，并填写 《顶岗实习鉴定表》、《顶岗实习成绩评定表》，指导教师签字确认后加盖单位公章。参与完成学院学生顶岗实习管理办法，修订了我系学生定岗实习实施细则，规范学生校外顶岗实习的管理，并在实践中形成了“分散与集中相结合、实习与就业相结合”的国际商务专业顶岗实习运行模式，并取得了良好的效果。顶岗实习学生手册中包括顶岗实习管理规定、实施细则、顶岗实习安全管理制度、学生顶岗实习申请书、安全协议、安全教育协议、联系方式实习单位变更记录、学生与实习单位签订的实习协议、教师实地检查指导顶岗实习记录单、顶岗实习调查问卷、实习单位回访表、顶岗实习联系指导记录表、顶岗实习日志和顶岗实习报告的撰写要求、实习日记、实习报告、顶岗实习考核表等。

把以上各项资料做为学生顶岗实习量化考核的指标Ｈ Ｊ。２． ４ 加强顶岗实习教师指导工作学生的顶岗实习指导工作是很常重要的， 但是目前高职院校实训教师数量严重不足， 要实现学生在顶岗实习过程中分别指导不太可行， 因此要采取一定的措施， 具体来讲可以从以下两个方面着手： （ １）对本校教师进行培训， 加强教师实习队伍建设，例如可以利用充分利用校企合作平台将新到实训教学岗位的教师安排到校办工厂实习半年至一年时间或者有计划地组织实习教师参加培训和听取专家讲学， 以提高实训教师职教教学能力和职业素质¨ Ｊ。 （ ２）聘请学生所在实习单位的工程师作为学生的第二实训指导老师， 实行校内指导老师和校外指导老师共同指导的方法。２． ５做好学生顶岗实习过程中的管理工作做好管理工作学生是决定顶岗实习成败的关键， 在顶岗实习过程中， 学校主要负责学生工作之余的生活和学习，学生实习期间的管理主要由企业负责。 企业管理员工很严格。 但方法较简单。 很少进行说服教育。 这和学校教育一直以来主要采用思想教育的方式相差较大。 学生一时很难适应精细有机合成工艺， 会影响顶岗实习顺利进行。 校企应合作成立顶岗实习管理委员会， 根据学生身心特点， 共同制定适宜的教学方案、 实习计划和管理办法， 妥善安排学生顶岗实习的内容、 场合、 方式， 明确双方的权利、 义务以及学生实习期间双方的管理责任ｕＪ。

总之， 顶岗实习对于高职高专院校的学生来讲是非常重要的一个机会， 是学生接触社会， 将所学的知识应用到实际的一个很重要的手段，是学生锻炼自身人际交往能力、 语言表达能力等等各种能力的一个重要机会精细有机合成工艺， 是学生寻找工作的重要机会， 在这个过程中， 只要学生、 学、 社会重视起来， 认真对待， 一定能够最大限度的发挥它应有的作用。参考文献［ １］李娟． 高职院校顶岗实习存在的问题与对策［ Ｊ］． 中国成人教育，２００９ （ ９ ）： ８９ —９ ０．［ ２］黄一卉． 中等职业教育学校“２＋ １” 模式下第三年顶岗实情况的现状与对策［ Ｊ］． 高教研究， ２００９ （ １）： ４ ７ ．［ ３］王春青． 顶岗实习学生的思想教育工作研究［ Ｊ］． 经济师， ２０ ０ ９ （ １）：１３１—１３２．［ ４ ］何辉， 吴瑛． 高职顶岗实习过程的质量控制［ Ｊ］． 职业技术教育，２０ ０ ９ ． １４ ： ５２—５３．［ ５］王增强， 陈开君． 加强实训教师队伍建设提升实训教师教学能力［ Ｊ］． 机械职业教育， ２００９ （ １）： ６１—６３．（ 上接第２５５页）［ ３］闻韧． 药物合成反应（ 第二版）［ Ｍ ］． 北京： 化学工业出版社， ２０ ０ ３：化学工业出版社， ２００８： ２２—２３．４ １７ ， ４ ２９ ．［ ５］唐培垫， 冯亚青． 精细有机合成化学与工艺学（ 第二版）［ Ｍ ］． 北京：［ ４ ］吕春绪， 胡炳成， 叶志文， 等． 药物中问体化学（ 第一版）［ Ｍ ］． 北京：化学工业出版社， ２００９ ： １６９ ， ２１７ —２１８．万方数据