联噻唑腙类化合物的合成及性质研究(2)

在国内，孙维林教授以2,2-二氨基-4,4- 联噻唑为单体设计合成了十几种联噻唑聚合物，最早发现了联噻唑类衍生物聚 合物的金属配合物可以呈现出优良的铁磁性。联噻唑类聚合物本身具有抗磁性， 过渡金属则表现出顺磁性，在外加磁场的作用下二茂铁甲醛的合成，鳌合物中过渡金属离子中未 成对的电子通过超交换作用和极化作用实现磁有序，从而具有磁性 [28] 2,2-二氨基-4,4-联噻唑、二茂铁甲醛为原料制备出含二茂铁双噻唑的希夫碱，又通过傅-克酰基化反应得到聚二茂铁希夫碱，并与金属盐 CuSO 螯合得到相应的联噻唑希夫碱配合物。测试了目标产物的磁性能和电导率，含二茂铁联噻唑聚合物的电导率为1.6110 -6 S/cm，且含聚 噻唑希夫碱配合物的磁增重均比单纯的聚合物有显著的提高，这一发现为合成 新型的具有软铁磁性能和导电性能的金属有机功能电磁材料奠定了基础，其单 体结构合成路线如Scheme 1-3 所示。 Scheme 1-3 二茂铁联噻唑希夫碱的合成 第一章 前言 1.2腙类化合物的应用研究现状 1864 年，Hugo Schiff 首次报道了由两种等物质的量的羰基化合物和伯胺通 过脱水缩合反应生成含有亚胺特性基团的产物，即Schiff 氮原子含有未成键的孤对电子，这使得希夫碱具有特殊的化学性质和生物活性[31] ，希夫碱自报道以来一直是人们的研究热点。

腙是指含有R-C=N-N-R 结构单元的化合物，是希夫碱的一种类型。腙在结 构上有如下特点：(1)亚胺键上的氮和仲胺的氮原子都具有亲核性；(2)亚胺键上 键的存在使得化合物存在构型异构；(4)具有酸性的N-H 质子 [32] 。腙类化合物结构的特殊性，使其具有良好的配位能力、 多种配位形式、较强的生物活性。 腙具有合成方法简单、反应条件温和、结构特殊、可组合性强等优点 [33] 在分析检测、农业、医药、功能材料等方面应用广泛，如可作为荧光分子探针、杀虫剂、除草剂、杀菌剂、抗肿瘤药物等。 1.2.1 腙的合成 腙由肼和醛酮缩合而得，经亲核取代、质子转移重排、消去反应脱水等过 程组成。该类反应的反应机理图如Scheme 1-4 所示：反应的第一步是酮羰基酮 被含-NH 亲核试剂进攻，这一步决定着整个反应的速率，亲核试剂的进攻使得电子转移至酮羰基或者醛羰基，接着氨基上的氢发生质子转移，最后脱水消去 得到腙。 Scheme 1-4 肼与醛酮缩合形成腙机理 在亲核过程中羰基上的碳由 sp 杂化状态转化为sp 为芳香取代基时，芳香环第一章 前言 上的负电荷，促使过渡态稳定，进而加快反应的进行[34] 上的电子云密度增大，对亲核反应的进行更加有利。

1.2.2 腙在荧光化学分析上的应用 腙所具有的“-CH=N-NH-”结构相当于一个“电子桥”，该电子桥具有流 动性好、富含电子的优点。由于芳环的共轭性以及C=N 键上的n-跃迁 [35] 胺键连接刚性强、共轭性好的芳环或芳杂环基团，所得到的化合物可用作荧光发光材料。腙结构单元中含有多个配位点可以引入到离子识别主体的设计合成 中，与金属离子结合，可用于环境水检测或者生物体内金属离子检测。同时N-H 及协同官能团(-OH、-CH)作为识别位点与阴离子结合具有去质子化作用，腙在 阴离子检测方面也有一定的应用 [36] 。腙类化合物在离子或小分子识别上具有识 别范围广、选择性高、灵敏性强、结构丰富等优点，一直是人们研究的热点。 腙与不同的基团连接可以选择性的识别不同金属离子，如：Zn [37-39]。Faiz-Ur [40]以水杨醛和 1-甲基-1-(2-吡啶)-肼为原料合成的目标 化合物SMPH(图1.5)，在DMF/水为1:1 的溶液中，SMPH 对Al 有选择性的荧光增强作用。随着Al NMR和HR-ESI-MS、Job 法初步测定SMPH 与Al 的配位比是1:1，SMPH对Al 检测限达1.510-7 M。

其中的荧光标记法就是免疫荧光标记法，是根据抗原抗体反应的原理，先将已知抗体标记上荧光素制成荧光标记物，再用这种荧光抗体与细胞膜上的相应抗原结合，使细胞上的抗原抗体复合物发荧光。6010-19j ev extravascular 血管外的 evi echo volume imaging 回波容积成像 ewl effective wave length 有效波长 ews early warning signs 早期报警信号 f farad 法，电容，具有专门名称的si导出单位 f femto 飞(母托), 10-15，si词头 f fluorine 氟 f-vcurve flow-volume curve 流量-容积曲线 f18-fdg flurodeoxyglucose 氟脱氧葡萄糖 fa fluorescein angiography 荧光素血管造影术 faa flameless atomic absorption 无焰原子吸收 facs fluorescence activated cell sorter 荧光激活细胞分类器 fact fluoro-assisted ct 荧光辅助ct fad fetal activity-acceleration determination 胎动加速测定 fada frequency amplitude domain analysis 频幅域分析。科学家研究发现,萤火虫的发光器位于腹部.这个发光器由发光层、透明层和反射层三部分组成.发光层拥有几千个发光细胞,它们都含有荧光素和荧光酶两种物质.在荧光酶的作用下,荧光素在细胞内水分的参与下,与氧化合便发出荧光.萤火虫的发光,实质上是把化学能转变成光能的过程.。

Mahendra [47]以5-酰基噻唑、氨基硫脲、N-取代苯甲酰氯为原料，在 离子液体二异丙基乙基铵乙酸盐中，室温条件下通过一锅煮法合成双噻唑腙类 物质(图 1.7)。这类化合物具有较低的细胞毒性且对结核分枝杆菌 37Ra 支杆菌BCG具有明显的抑制作用，构效分析表明抗结核性与化合物中噻唑基团 以及腙键有关。 第一章 前言 图1.7双噻唑腙类化合物 Tamer [48]合成了香豆素酰腙类化合物，并测试了其对胰腺癌细胞 (Panc-1)、肝癌细胞(Hep-G2)、白血病细胞(CCRF)的体外抗肿瘤活性。其中6 溴取代的噻吩香豆素酰腙化合物BCHHD(图 1.8(a))，对于胰腺癌细胞的作用效 果显著优于临床医学上的广谱型抗肿瘤药物阿霉素，IC 50 值达到3.60 M。这类 物质可以使阿霉素作用下残存的肿瘤细胞继续凋亡。BCHHD 有望作为抗肿瘤药 物用于克服癌症中的耐药性。 Robert [49]通过腙键连接咖啡因和 2-N-杂芳基得到的咖啡因-腙化合物 种肿瘤癌细胞的抑制作用明显。尤其是对T-淋巴细胞白血病细胞具有高选择性，进一步机理研究表明，化合物与肿瘤细胞 内DNA 或RNA 相互作用，抑制核酸的合成和有丝分裂，最终导致细胞凋亡。

图1.8BCHHD(a)；咖啡因-腙化合物(b) 1.2.4 腙在农业方面的应用 杜邦公司早在 1973 年就报到了二苯甲酮腙类衍生物具有良好的杀虫活性 [50] ，此后含腙结构的物质在农业方面的应用开始吸引人们的注意。氟蚁腙 (hydramethylnon)、氰氟虫腙(metaflumizon)、嘧菌腙(ferimzone)以及氟草吡腙 (diflufenzopyr)等一系列商品化腙类药物在农业生产中发挥着巨大的作用。腙类 化合物在杀菌、杀虫、除草等方面有着重要作用，在新型农药的开发研究中一 直受到人们的注意 [51] 第一章前言 10 图1.9hydramethylnon(a)；metaflumizon(b)；ferimzone(c)；diflufenzopyr(d) Yu [52]合成了喹啉腙类衍生物，其中4-取代吡啶喹啉腙类物质在施药3 天后对斜纹夜蛾抑制率达 50%以上，施药 天后的抑制作用达到97%以上，与 阳性对照物川楝素的抑制作用相当。说明吡啶-4-基羰基肼衍生物与喹啉通过腙 键连接得到的化合物有望成为新型高效杀虫剂。 Wu [53]以2-氯烟酸和2-氨基-5-氯-3-甲基苯甲酸为初始原料，通过一系列 的反应合成了含吡啶基腙类化合物(图 1.10(a))，当取代基为 3-三氟甲基苯基或 N,N-二甲氨基时目标化合物对青枯菌的抑制作用较好，浓度为500 mg/L 时抑制 率在80%以上。

另外该课题组合成含吡唑酰胺腙类(图1.10(b))化合物对小麦赤霉 菌、尖孢镰刀菌、苹果腐烂病菌有较好的抑制作用 [54] 图1.10吡啶基腙类衍生物(a)；吡唑酰胺腙类衍生物(b) 第一章 前言 11 腙类物质在除草剂方面的应用。林桂汕等 [55] 合成了新型蒎酸基双酰腙类化 合物，通过油菜皿法和稗草小杯法，研究了化合物对油菜和稗草的抑制作用， 当浓度为100 g/mL 时含苯基取代和含4-氟苯基取代的化合物对双子叶植物(油 菜)的胚根生长抑制率达到70.1%和73.2%。 1.2.5 腙及其配合物在功能材料中的应用 在荧光发光材料上的应用。腙与金属离子配位形成配合物后，配体的刚性 增强，使得化合物在能量较低的激发状态下发射出荧光二茂铁甲醛的合成，提高光响应速度；以 腙为配体得到的配合物结构多样，不同分子间的结构产生不同的荧光性质。Shan [56]，合成了四种新型水杨醛异烟酰腙衍生物及相应的 Eu 配合物，其中 Eu 配合物具有很好的荧光发光效率和量子产率，为合成腙类稀土金属配合物发 光材料提供了一定的理论研究价值。 在非线性光学上的应用。腙类化合物在形成晶体时可形成非中心对称空间 群有利于激发分子的非线性性质 [57] ，这对于制备晶体和 Langmuir-Blodgett 有必要[58] ，研究发现一些硝基苯腙晶体分子内有序的排列，在宏观上表现出非 线性光学性质，可用于电场光学和太赫波的产生 [59] 。

人们合成各种腙类化合物， 并研究其结构、光化学和光物理性质，期待发现性能优异的非线性材料。Hemaraju [60]得到了4-硝基苯基腙单晶，通过Kurtz 和Perry 方法研究晶体的非线性 光学性质，发现其SHG 转换效率为KDP 晶体15.39 [61]通过稀土金属与多齿腙配 位，得到的配合物为具有净环磁矩的单分子磁体。Mamon 生物为配体，合成Co(II)的配合物，通过调节协调环境来调谐二阶扰动对自旋轨道耦合的贡献进一步控制磁各向异性的可能性。 1.3 噻唑腙类化合物的应用 噻唑腙类化合物可用于抗肿瘤药物中。Adriana [63]通过Hantzsch 缩合法 合成含芳基-腙基-噻唑衍生物(图1.11(a))，测试了化合物对MDA-MB231 和HeLa 两种肿瘤细胞的抑制作用。其中 2-苯基-肼基-4-甲基噻唑对 MDA-MB-231 HeLa的抑制作用显著，IC 50 值分别达到3.92 g/mL 以及11.4 g/mL。该课题组 又将其与金属钌络合(图1.11(b))，测试钌络合物抗肿瘤活性 [64] 。表现出很好的抗 第一章 前言 12 细胞增值性，优于顺铂或奥沙利铂。肼基-噻唑并芳烃钌络合物可以与顺铂联合