不良反应监测报告 年销10亿“神药”引两大药企再起纷争(2)

不过，两年半后，在四环制药并未提供临床研究结果，也未见其他仿制企业的临床研究结果的前提下，2015年3月和6月，食药监总局分别批准福建金山生物制药股份有限公司和齐鲁制药的马来酸桂哌齐特注射液上市。

一位接近此案的律师对《中国经营报》记者表示，马来酸桂哌齐特作为仿制药2002年就已免临床在我国上市，由于疗效一直没有确认，国家药物审评中心发布的《马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》，意在做临床后研究。

上述律师称：“既然国家药物评审中心早已经发文了，说明这个药的药效是待确认的，但后面几年在没有提供任何研究数据的情况下，四环制药是没有办法证明药效的，无论是药物活性成分还是杂质。所以这是相关部门的责任，他们发了文，自己又不管。”

此后，四环制药和齐鲁制药展开了一系列桂哌齐特市场争夺战。

最近的一次发生在2017年8月。四环制药起诉齐鲁制药侵害其马来酸桂哌齐特品种发明专利权纠纷案件，内蒙古自治区高级人民法院做出终审民事判决，北京四环制药获得胜诉。齐鲁制药被要求停止侵权行为，包括制造、使用、销售涉案马来酸桂哌齐特原料药产品、马来酸桂哌齐特注射液产品等，并向四环制药支付100万元。

目前为止国家所有的金奖专利没有一个被判定无效的，四环制药和齐鲁制药还在打官司的过程中，四环制药却把这个产品申报了金奖。“四环制药把这个药品申报了国家专利奖金奖，这就相当于一块免死金牌。”上述律师说。

四环医药2016年年报显示，公司2016年营业收入为31.86亿元，同比略升0.6%。其中心脑血管药物销售额约为30.06亿元，占营业收入比为94.35%；马来酸桂哌齐特为该板块第二大产品，2016年营收为4.95亿元，比2015年下降18.6%。对于收入增速较缓的原因，年报中称主打产品之一克林澳(马来酸桂哌齐特)存在竞争者，为提高分销商的积极性，公司下调了供货价格，其他多家竞争品种的供货价格也有不同程度的下调。此外，医保控费对公司收益也有一定的影响。

原研药在多国退市

齐鲁制药与四环医药之间纷争尚未有定论。然而，一个不可争议的事实是，原研药桂哌齐特因不良反应早已在国外退市多年。

据业内人士介绍，桂哌齐特为法国巴黎狄朗药厂的原研药，最早于1974年以口服片剂和注射剂上市，用于治疗心衰、心律不齐、脑血管病以及糖尿病的血管病变等。

1988年，此药在西班牙撤市，原因是会造成粒细胞减少的不良反应，与此同时，其他该药上市国家也在药品说明书中增加了警告信息。随后几年里，桂哌齐特又相继在法国、意大利等国撤市，原因为临床使用中缺乏足够有效性证明，同时有造成粒细胞减少的风险。

cinepazide桂哌齐特注射液以商品名Brindel在日本上市，用于治疗痴呆症，生产企业为第一制药株式会社，1999年后在日本撤市，撤市原因是日本药品监管部门经过审评，将该药与其他痴呆药物(calciumhopantenate，胡泮酸钙)对比后发现并没有明显的治疗优势。

德国自然科学出版集团施普林格提供的数据显示，桂哌齐特第一例不良反应报告早在1985年就已出现。根据牛津循证医学中心证据水平分级，其证据等级为4，即病例系列、病例对照或病史对照研究。

联合国经济和社会事务部发布的数据显示，1988年，含桂哌齐特成分的产品在埃及被拒绝注册，原因是其可能导致血液恶液质。血液恶液质主要包括中性粒细胞减少、粒细胞缺乏症、溶血性贫血、血小板减少症、两种血细胞减少、各类血细胞减少或再生障碍性贫血。

记者以桂哌齐特和cinepazide为关键词在多家学术网站检索发现，由于桂哌齐特已在国外退市多年，近年来国外科研人员对此研究已经很少，多数关于其有效性、不良反应的研究大多是由我国科研人员完成。