4羟基2(4氟苯胺)5,6二甲基嘧啶合成

1 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶合成 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶合成作者：丁兵，马玉卓，王延安，罗艳，刘畅 【摘要】 目的 研究钾离子竞争性酸阻滞剂盐酸瑞伐拉赞关键中间体的合成方法。钾离子竞争性酸阻滞剂方法 以 44氟苯胺为起始原料，在酸性条件下与氨基腈缩合生成 N444氟苯基)胍碳酸盐，后者脱酸，再与 α4甲基乙酰乙酸乙酯环合，得到 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶。结果与结论 目标化合物的结构经核磁共振氢谱和质谱表征，总收率为73.)%，改进后的工艺操作简便，适合 工业 化生产。【关键词】 钾离子竞争性酸阻滞剂 盐酸瑞伐拉赞 4 羟基  4 氟苯胺) )))Abstract:Objective To prepare 44444ro444444444oroa4i4i4o)4)))44i4et444p4ri4i4i4e w4ic4 is a ke4 i4ter4e4iate 4or t4e s44t4esis o4 a4 4ove4 t4pe o4 potassi444co4petitive aci4 b4ocker) revapraza4 444roc44ori4e. Met4o4s T4e ke4 i4ter4e4iate was s44t4esize4 b4 4si4g a4i4o4itri4e a44 44444oroa4i4i4e as starti4g 4ateria4s via 2 g4a4i4i4atio4) 4esa4i4atio4 as we44 as c4c4izatio4. Res44t a44 Co4c44sio4 T4e overa44 4ie44 is 73.)%. T4e str4ct4re o4 t4e tit4e co4po444 was co44ir4e4 b4 114NMR a44 M1. T4e i4prove4 proce44re is eas4 to sca4e 4p 4or its co4ve4ie4t operatio4.Ke4 wor4s:potassi444co4petitive aci4 b4ocker；revapraza4 444roc44ori4eh44444ro444444444oroa4i4i4o)4)))44i4et444p4ri4i4i4e；s44t4esis 毕业论文盐酸瑞伐拉赞revapraza4 444roc44ori4e)是韩国Y44a4 公 司 开 发 的 一 种 新 型 钾 离 子 竞 争 性 酸 阻 滞 剂potassi444co4petitive aci4 b4ocker，P4CAP)，007年获韩国 FDA 批准上市用于 治疗 十二指肠溃疡和胃炎。

该药具有潜在的抑制基础胃酸分泌的作用，与传统 1HHKH4ATP酶抑制剂PPI)相比，P4CAP 临床呈现起效快，避免了缺乏胃酸诱发的不良反应等优点［1-3］。盐酸瑞伐拉赞治疗胃溃疡的适应证已完成临床Ⅲ期研究，治疗胃食管反流症、功能性消化不良以及根除幽门螺杆菌的适应证也已进入临床Ⅱ期研究。G4a4o 14it4 K4i4e 公司已获盐酸瑞伐拉赞的全球范围开发和市场许可，目前国内尚未上市。3 本文作者已报道盐酸瑞伐拉的合成［４］，本文主要是围绕关键中间体 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶1)的合成进行研究。合成方法见图 1。钾离子竞争性酸阻滞剂 论文代写图 1 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶的合成路线（略） 毕业论文Fig4re 1 144t4esis ro4te o4 44444ro444444444oroa4i4i4o)4)))44i4et444p4ri4i4i4e 毕业论文1 实验部分核磁共振氢谱用 Varia4 )00 型核磁共振仪测定，三甲基硅烷为内标；质谱用 ZAP411 质谱仪测定；熔点用 X4)型显微熔点仪测定，温度计未校正。除非另外指明，所有试剂均为分析纯或化学纯。

1.1 N444氟苯基)胍碳酸盐3)的制备44氟苯胺. g，0. 4o4)加至装有机械搅拌器、温度计、滴液漏斗的 )0 4L 三口瓶中，搅拌下滴加质量分数 3%的 1C4 溶液至 p1 值 .0 左右，缓慢升温至 8) ℃，于 4 内滴加质量分数 )0%氨基腈水溶液9.34 g，0. 4o4)。保温搅拌 3 4，冷却至室温，缓慢滴加 NaCO31. g，0. 4o4)的水溶液 )0 4L，滴毕，继续搅拌反应 1 4。析出灰色4 固体，抽滤，先后用水 )0 4L 和乙酸乙酯 )0 4L 漂洗滤饼，干燥，得浅灰色颗粒状固体 3 34.7 g，收率 80.7%)，4p 17)～17) ℃ 文 献 ［ ) ］： 收 率 81.4% ， 4p 17) ℃) 。114NMRDM1O44))1：).)0～).88 brs，41，N1)，).78～).89 4，1，aro4atic)，7.07～7.17 4，1，aro4atic)。1. 44羟基4444氟苯胺)4)))4二甲基嘧啶1)的制备在配有机械搅拌器、温度计、球形冷凝管的 )0 4L三口瓶中，加入甲醇钠4.0) g，0.07) 4oL)和无水甲醇30 4L)搅拌 ) 4i4，固体溶解后加入化合物 3).33 g，0.0) 4oL)，升温至 40～4) ℃搅拌  4。

反应机理 反应机理还不是很清楚，可能是吡啶与氨基首先加成，（Ⅰ），（Ⅰ）转移一个负离子 给质子给予体(ah)，产生一分子氢气和形成小量的 2-氨基吡啶（Ⅱ），此小量的（Ⅱ）又 可以作为质子的给予体，最后的产物是 2-氨基吡啶的钠盐，用水分解得到 2-氨基吡啶：。缓慢升温至回流，保持此温度，反应2-2.5 h，随后缓慢升温至220-230℃，反应一定时间。对以二氯丙醇环合反应生产环氧氯丙烷过程中所采用的催化剂进行了研究.采用溶胶凝胶法制备了不同种类的固体超强碱催化剂,并考察了这些催化剂的组分配比、焙烧温度等因素对催化剂性能的影响.其中对于组分为bak/γ-al2o3的固体超强碱催化剂,在焙烧温度为600℃、ba∶k∶al=4∶1∶10,反应温度为125℃时其催化活性最高.采用气相色谱分析法对产品进行表征,测得1,3-dch转化率和ech收率可达到80.03%和74.30%.同时采用红外光谱、nh3-tpd谱图、bet比表面和表面碱强度等分析手段对催化剂的性能进行了表征.。

盐酸的加入使对氟苯胺成盐酸盐与氨基腈水溶液成均相体系，有助于反应的发生，且反应溶液的 p1 值为 .0 时收率最佳。氨基腈受热易水解，需缓慢滴加。关于终产物 1 的合成， 文献 ［)］是采用 N444氟苯基)胍碳酸盐 3 直接与 α4甲基乙酰乙酸乙酯在 DMF 中回流反应，收率仅为 )1.3%h文献［4］在乙醇钠H乙醇作用下脱酸再进行闭环反应收率为 8.9%h本文为增强碱性及更好的溶解反应物，采用甲醇钠H甲醇反应体系，收率达到 91.%。从反应历程上看，反应的第一步是在甲醇钠H甲醇作用下脱去碳酸，游离出胍和 α4甲基乙酰乙酸乙酯反应。本文考察了以下 3 种反应方式对此步反应的产品收率的影响：①脱去碳酸后，抽滤除去碳酸钠等固体后减压蒸除甲醇，收率为78.3％；②脱去碳酸后，不除去固体，减压蒸除甲醇，收率6 为 89.7％；③脱去碳酸后，不进行任何处理，直接进行成环反应，收率为 91.％。实验结果表明，方法③的收率最高。这可能因为在除去固体的同时也除掉了部分游离的 N444氟苯基)胍，另外甲醇钠对下一步的环合可能有催化作用，因此没必要除去固体。由②、③收率可以看出蒸除甲醇对收率影响不大，本文采用不蒸除甲醇的方法即一锅煮法，使更适合工业化生产。

某甲醇水溶液中甲醇所含氢原子数与水所含氢原子数相等，则该溶液中甲醇的质量分数为(▲)a．64%b．50%c．47%d．36%20．h、o、s、k四种元素，按指定化合价h为＋1o为－2s为－2 k为＋1a．4种b．5种c．6种d．7种二、填空题(21-23题每空1分，22分，53分)21．用化学符号表示：①3个铝离子 ▲ ，②氢气 ▲ ，③铁离子 ▲ ，④2个五氧化二磷分子 ▲ ，⑤4个硫酸根离子 ▲ ，⑥地壳中含量最多的元素和最多的金属元素组成的化合物的化学式 ▲ 。由甲醇中的羟基氢不如水中的羟基氢活泼,则甲醇与钠反应不如水与钠反应剧烈,。头孢米诺钠、头孢尼西钠、头孢替坦二钠、盐酸头孢吡肟、硫酸头孢匹罗）：原料药（兰索拉唑、巴洛沙星、普卢利沙星、苯甲酸利扎曲普坦、盐酸索他洛尔、盐酸洛哌丁胺、盐酸噻氯匹定、恩曲他滨、富马酸卢帕他定、盐酸度洛西汀、法罗培南钠、α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、苯磺酸左旋氨氯地平、盐酸贝凡洛尔、盐酸帕洛诺司琼、盐酸喹那普利、匹伐他汀钙、吉法酯、马来酸桂哌齐特、醋酸钙、佐芬普利钙、盐酸马尼地平、依普利酮、盐酸莫西沙星、艾拉莫德、拉诺康唑、瑞舒伐他汀cib。