细胞膜损伤 生酮饮食的抗癫痫机制研究(2)

一直以来，人们认为神经递质的平衡是通过神经元调节来实现的。但近几年人们发现胶质细胞也参与了神经递质的平衡调节。星形胶质细胞内含有大量GABA以及具有释放GABA的作用，且在癫癎中发病机制中发挥重要作用。KD是否通过调节星形胶质细胞的功能进而调节神经递质需要进一步研究。

三、KD的神经保护作用

1．能量代谢 在一项动物研究中发现，通过生酮饮食喂养，脑组织线粒体增加46％，且大部分编码线粒体蛋白的基因、编码能量代谢酶的转录子均上调，能量储备增加。KD治疗时，能量代谢提升，机体增加GABA的合成以及抑制突触后GABAA受体的分解，进而增强GABA能抑制作用，从而控制癫癎发作。

最新研究发现，中链甘油三酯饮食（MCT）中的中长链脂肪酸癸酸（C10）增加神经元线粒体内柠檬酸合酶的活性，而BHB、ACA均未发现有此作用，柠檬酸合酶的活性通常反应细胞和（或）组织线粒体量，即说明C10可能会提高细胞能量储备。该研究还发现C10可显著提高过氧化氢酶活性，而过氧化氢酶是细胞内抗氧化酶，说明C10同时具有抗氧化作用。且C10证明可迅速控制癫癎发作。增加的能量及能量储备可以应对癫癎发作时的高能量消耗，保护神经元细胞线粒体被损伤。

2．抗氧化 癫癎发作引起活性氧（reactiveoxygen species，ROS）的产生，ROS损伤线粒体，进而导致神经元功能失调及兴奋毒性。目前体内抗氧化体系有过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶、超氧物歧化酶，当抗氧化作用不足，活性氧产生过多，则会损伤神经元。解耦联蛋白（uncoupling proteins，UCP）是一种线粒体内膜蛋白，通过减慢氧化磷酸化过程，可减少活性氧产生。

3．细胞凋亡 一项研究发现，红藻氨酸诱发癫癎的小鼠模型中，小鼠脑内表达组织蛋白酶E的mRNA升高，该细胞蛋白酶与神经细胞凋亡密切相关，而KD抑制了组织蛋白酶E mRNA的高表达。因此可以推断KD通过抑制E mRNA而发挥抗凋亡作用，进而保护神经细胞。

四、KD对腺苷的影响

腺苷全称为腺嘌呤核苷，是整合中枢兴奋性以及抑制性神经递质的调节因子。而腺苷诸多生理作用都是通过受体介导实现，腺苷A1受体（A1R）是目前研究最多的受体。在突触前膜，当腺苷与A1R结合后，可通过抑制N型电压门控的钙离子通道，导致Ca2+内流减少，抑制兴奋性递质谷氨酸的释放，从而降低神经传导的兴奋性；在突触后膜，激活的A1R可开放钾通道，增加K+的外流，导致膜的超极化，从而使兴奋性降低，保护神经元。在星形胶质细胞内有大量腺苷激酶（ADK），它可清除腺苷，形成ATP。研究发现生酮饮食不仅增加AIR受体的活性，也可以通过减少ADK的表达而控制癫癎。

五、KD对mTOR信号通路的影响

哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是一种丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，mTOR包括两条通路：PI3K／Akt通路及LKB1／AMPK通路。生理条件下，mTOR通路广泛存在于哺乳动物各组织器官，在中枢神经系统内呈低表达。TSCI及TSC2的基因产物分别为错构瘤蛋白及马铃薯蛋白，这两种蛋白是mTOR的上游调节因子，抑制mTOR。细胞膜损伤结节性硬化症患者TSCl或TSC2基因突变，对mTOR信号的抑制作用解除，导致mTOR活性增强，结节性硬化症患者出现癫癎、星型胶质细胞瘤等表现mo，而应用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素可控制结节性硬化症患者的癫癎发作。目前已有实验证明KD可抑制mTOR活性，且KD在结节性硬化症合并癫癎的患儿中已取得良好的疗效。

六、KD对免疫的影响