兰州大学涂永强院士团队JACS: 有机阳离子催化的二聚氧化吲
优化后的合成工艺稳定、可靠,产品收率≥98.5%,产品纯度≥99.5%.关键词均匀实验设计:智能可视化优化软件:合成中图分类号tq016.1文献标识码a doi10.3969组issn.1006—6829.2011.06.010均匀实验设计法由中国数学家方开泰和王元于 表1乩+ 64 均匀设计tab1 unifom1978年首次提出并在我国导弹设计中应用.它具有 des唔nofw 64试验点分布均匀分散、在处理设计中各个因素每个水平只出现一次等特点,能够减少试验次数、降低试验成本、缩短研发周期,被广泛应用于各种科研活动当中【l】。深入挖掘功能-结构-合成三者间的关系与规律,着重研究微孔晶体的生成与结构导向机制,开拓定向合成的理论方法和实验途径。
在过去的几十年中,四级铵、三唑盐和相关的有机阳离子催化剂在2-氧化吲哚的单烷基化反应中起着重要作用。然而,对于二聚氧化吲哚同种和不同种二烷基化反应方面却报道甚少,一是可能在第二个烷基化过程中C3a和C3a’之间的空间位阻作用增加,可能导致意想不到的副反应,如非对映异构的烷基化和C3a-C3a’键断裂。另一个挑战在于如何获得不同类型的二烷基化反应(图1),这需要两种不同的亲电试剂(R3Br和R4Br)的反应性和立体可控性要能足够的匹配。因此,为了应对这些挑战,基于前期的工作基础,涂永强院士团队发展了一种新型的SPA(螺环吡咯酰胺)-三唑阳离子催化剂,成功地实现了二聚氧化吲哚的不对称同种和不同种二烷基化反应。
作者首先设计和制备了几种新型的SPA-三唑溴化铵催化剂(Cat 1-6,图2),并通过Cat 4的单晶证实了它们的绝对构象。以二聚氧化吲哚2a和4当量商业可得的溴乙酸苄酯3a为模型底物,研究了有机催化的不对称二烷基化反应。通过对各种溶剂、碱和添加剂的筛选,最终发现在3 mol% Cat 1(entry 1,74%收率,93% ee,12.6:1 dr)的条件下,甲苯中室温反应,就能较好地得到预期的同种二烷基化产物4aa。虽然其它催化剂(Cat 2-6)也能催化这一反应(entry 2-6),但结果较差。值得注意的是,N-甲基取代的Cat 6对映选择性最差(-6% ee,entry 6),表明在该不对称反应中,SPA型催化剂中N-质子的存在是立体选择性的必要条件。
图2 同种二烷基化反应条件的筛选
得到最佳条件以后,作者对亲电试剂R3Br和2a的同种二烷基化反应进行了底物扩展。图3列出的结果表明,三组亲电试剂Ⅰ-Ⅲ(Ⅰ组:溴乙酸苄酯3a-i,II组:溴乙酸烷基酯3j-l和Ⅲ组:烯丙基溴代物3m和3n,均为4倍当量)都成功地得到了预期的同种二烷基化产物4aa-4an,在大多数情况下(entry 1-14)都取得了满意的结果。在第一组中,所有的亲电试剂3a-i(entry 1-9)都能顺利地反应,得到高对映选择性(88-95% ee)和良好的产率(63-89%)。这些亲电试剂的苄基取代基上电子效应对反应结果也有一定的影响,其中4-F-苄基酯3g的结果最好(entry 7)。对于第二组(entry 10-12),烷烃的位阻对反应效率的影响是非常明显的。例如,小位阻的甲酯3j仅在2天内就能反应得到4aj,且具有良好的立体选择性(entry 10),并由单晶确定了其结构和立体化学,而体积较大的乙基酯3k则需要更长的反应时间10天(entry 11)。此外,当将体积较大的正丁酯3l应用于该体系时,无法得到所需的产物4al(entry 12)。第三组中的烯丙基亲电试剂3m和3n对此反应也是可行的,但结果却不相同,3m的反应具有较高的ee和产率(entry 13),而3n则具有较高的dr和产率(entry 14)。涂永强院士
聪明