细胞因子的作用特点_细胞因子风暴实体瘤_细胞因子风暴的原因

摘要

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5月24日晚8点，由火石创造主办的第‍六期火石百家邀请到了Eureka Therapeutics首席医疗官隆力博士，与群友们分享Eureka 在免疫细胞治疗研发过程中，因应对临床试验中观察到的细胞因子风暴所进行的探索。免疫疗法是否存在泡沫？目前国际上应对“细胞因子风暴”的策略又有哪些？请聆听来自的隆力博士的精彩分析。

1、细胞因子释放其实普遍存在

“细胞因子风暴”这个词儿一般情况下叫“细胞因子释放综合征”Cytokine release syndrome。 “细胞因子风暴”通常指大量的细胞因子在短时间内释放造成严重的不良反应。这个现象其实一直是伴随着肿瘤免疫治疗的，包括早期的体液免疫治疗，单克隆抗体用于临床的时候就普遍存在。只不过这几年由于CAR-T等细胞免疫治疗的兴起，在血液肿瘤治疗中观察到高反应率的同时，所伴随的细胞因子风暴成为最突出的与治疗相关的不良反应，在个别病人中还相当严重，以至于危及生命。

2、克服细胞因子风暴的关键在管控

但如果过量了，成了“风暴”，导致病人出现高烧、严重低血压、呼吸衰竭等，就不能耐受了。所以，“度”很重要。如何能在保持免疫细胞对靶细胞杀伤活性的同时，通过对免疫细胞结构的优化，把细胞因子管控在安全的水平，是克服细胞因子风暴所需要解决的问题。

4、影响细胞因子风暴严重程度的因素

1.所修饰T-细胞的结构

2.所攻击的靶点

3.修饰后的T-细胞的状态（供体细胞的状况，修饰T-细胞占全部T-细胞的比例，也叫转染率，活细胞比例，回输给病人的计量等）

4.肿瘤的类型（血液瘤、实体瘤）

5.肿瘤的体积（瘤体积大的病人容易出现严重的细胞因子释放）

6.病人的全身状态

......

5、应对风暴可以从临床和药物研发着手

预防性措施上优化给药计量、给药间隔、合理的皮质激素的应用等。应急处理包括升压药的应用、皮质激素使用和抗白介素6受体阻断剂的应用来管控细胞因子风暴。

抗白介素6受体的抗体比如tocilizumab经过近几年的摸索，已经成为处理细胞因子风暴的常规用药。其优势在于多数病人使用后都能迅速逆转细胞因子风暴的临床症状，由于主要作用于单核和巨噬细胞上，对CART和BiTE的药效均没有明显的削弱。

我们是做药物研发的。从这个角度出发，可以从优化所修饰的T-细胞的结构入手。使T-细胞在保留肿瘤杀伤活性的同时，让细胞因子的释放管控在一个安全的范围。比如有人在CART细胞上装一个类似开关式装置，在需要激活免疫细胞的时候，利用生物或化学药物诱导免疫细胞的激活。或者反过来，诱导免疫细胞的凋亡。

美国加州的一个研究机构今年在PNAS发了一篇文章，比较有代表性。他们用一个识别非人类新抗原抗体移植到了CD19-CART上，称之为sCAR。只有在新抗原存在的情况下，CD19-CART才能被激活。控制新抗原的剂量便能控制被激活的CART的数目。这个sCAR在实验动物模型上有很好的药效和安全性的展示。

图中A显示CD19阳性的人淋巴瘤在免疫缺失小鼠建立后，注入CD19-sCART。然后再注入不同剂量的新抗原用来检验是否有剂量依赖性的CART细胞激活并抑制肿瘤生长。结果显示注入的新抗原剂量越大，抗肿瘤的药效便越强，反应出被激活的CART数目越多。与此同时，研究人员也观察了血中细胞因子的水平。随着新抗原剂量的增大，血中细胞因子的水平也升高。这个测试显示未来可以通过调整开关抗原的剂量来调节抗肿瘤活性和细胞因子水平。类似形式的“开关”还有用化学药物管控的实验。

6、攻击细胞表面肿瘤相关抗原靶点存局限

比如抗ErbB2-CART在结肠癌的I期临床试验中，一例患者治疗5天后死亡了。原因是呼吸道上皮细胞中有低表达的抗原靶点，受到CART攻击后造成了对呼吸道上皮的损伤，引起肺部的严重的炎性反应。