不良反应包括哪些 从“概念”到“获批”：药物研发快速入行有何秘籍？

众所周知，一个分子从实验室到成为一个药品，是一个漫长而艰辛的旅程。但是，对于这个旅程各个阶段的作用和目标，行业内真正能够全面了解的却并不多。

近日两位专业的资深作者(诺华法规事务经理sharry arora、six-sigma公司项目管理专家bhaskar saxena)在《regulatory focus》发表题为“journey of a drug from concept to approval”一文，对新药研究开发的过程和状况做了比较全面、简要而清晰的介绍。本文基本保持原貌，笔者作少许补充，供相关人员参考。

纵观从实验室到新药上市的整个过程，包括寻找先导化合物(药物发现)、目标确定(药物开发)、临床前试验、临床试验和后期生产研究的漫长历程，筛选和评估数千个甚至数百万个化合物，或许经历10年或更长时间，最终只有少数新药获得批准，在药房货架上获得一席之地。

大数据亦可反映出新药开发之艰难：仅临床试验就可能需要6～7年时间;研究和开发成功一种新药平均成本约为26亿美元(包括失败造成的损失);进入临床试验的药物最终被批准的可能性低于12%;5000个分子中只有1个最终成为处方药。

step1 早期发现

阶段目标 靶标的鉴别和验证

新药的最早期阶段，应该追溯到科学家们对某种疾病或异常细胞的特定化学途径(或致病原因)的基础研究。这类基础研究是在世界各地的学术性实验室和研究机构中进行的，部分由制药行业提供经费。

科研人员必须首先确定一个靶标。药物靶标是身体中的分子结构，可与潜在的药物化合物相互作用，产生治疗或预防疾病的临床效果。研究人员在细胞、组织和动物模型中进行研究以确定靶标是否受药物影响，这个工作被称为“靶标鉴别”。靶标鉴别是帮助科学家避免看起很有希望的研究走入“死胡同”的一个关键步骤。成功的靶标验证可帮助科学家在实验室确定最有希望的方法，以及提高研发效率。

step2 药物发现

阶段目标 先导化合物选择和优化

科研人员在深入了解疾病机制并确定可能的靶标之后，可将寻找的化合物范围缩小为一个先导化合物，它可能作用于该靶标，并有可能成为一种新药。

寻找先导化合物有多种途径。

化学的进步使得科学家能够通过使用复杂的计算机建模技术来预测可能奏效的分子类型，从而“从零开始”创建分子。高通量筛选是目前最常用的方法之一。机器人和计算机技术的进步使得科研人员能够高效测试成千上万个针对靶标的化合物，以识别出可能有前途的先导化合物分子。

此外，利用生物技术工具，科学家可以通过基因工程生物系统来产生对抗疾病的生物分子。

先导化合物分子必须经过检测、分析，量化测试其与生物学靶标的相互作用，探索化合物改变生物靶标的行为方式。

通过测试成千上万个相关化合物，确定哪一个具有更高的有效生物活性、更少的毒性以及更优良的药理学性质。这些数据有助于研究人员筛选先导化合物，随后还要经过一系列测试，对其安全性进行早期评估。

一个新药必须符合以下五个条件：1.能被吸收进入血液中;2.能分布至身体的适当部位;3.能有效地被代谢;4.能成功地从身体排出体外;5.证明没有毒性。不良反应包括哪些

因此，科学家需要测试每种先导化合物的吸收、分布、代谢、排泄和毒理学(adme/tox)特性(药代动力学)。这些研究帮助科研人员初步筛选先导化合物。adme/tox研究在活细胞、动物和计算模型中进行。

下一步，要对初筛后幸存下来的先导化合物进行优化或改良，使它们更有效和更安全。采用计算机模拟先导化合物的结构，以及与目标蛋白质链接，这种基于结构的设计方法被称为“计算机模拟”(in silico modeling)。结构信息技术使科学家能以更合理的方式修饰所选的分子或化合物。