不良反应监测报告 年销10亿“神药”引两大药企再起纷争

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2017年11月20日，达晓律师事务所受齐鲁制药有限公司(以下简称“齐鲁制药”)委托发布声明，称北京四环制药有限公司(以下简称“四环制药”)申报的“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”发明专利存在原创性和重要性低、声称解决安全性问题尚未证实、编造杂质数据垄断市场等问题。

齐鲁制药指的是马来酸桂哌齐特。不良反应监测报告2010年，四环制药生产的马来酸桂哌齐特成为国内最畅销的药品之一，年终端销售额超过10亿元。

据了解，马来酸桂哌齐特的原研药桂哌齐特(cinepazide)因造成粒细胞减少的不良反应，已经在西班牙、法国、意大利、日本等多国撤市。而中国国家药物审评中心也认为马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险(粒细胞缺乏和白细胞减少)。

正在主持马来酸桂哌齐特注射液上市后、临床监测的真实世界研究的北京大学第三医院药剂科主任翟所迪在接受《中国经营报》记者采访时表示：“马来酸桂哌齐特在我国的临床使用情况与国外的研究报告有所差异，因此它在中国的安全性需要进行研究。”

日前，本报记者来到位于北京市朝阳区的四环医药进行采访，企宣部工作人员回应称，相关问题公司正在讨论中，暂时不方便回应。

仿制药专利战

2002年,四环制药首仿的马来酸桂哌齐特注射液在国内上市。

达晓律师事务所在声明中称，2017年11月13日,国家知识产权局公示的“第十九届中国专利奖评审结果”中，四环制药申报的名为“一种安全性高的桂哌齐特药用组合物及其制备方法和其应用”第ZL201110006357.7号发明专利(以下称“357专利”)存在一系列的问题。

声明指出，357专利声称其解决的安全性问题至今仍未证实。国家食药监总局于2016年发函要求四环制药于2018年6月30日前完成本品上市后的临床研究工作，并提出补充申请上报总局，目前该临床研究工作尚未完成，药物安全问题仍未解决。故357专利完全不符合《评奖办法》规定的“技术先进，解决本领域关键性、重要性技术问题”的评奖标准。

据本报记者了解，上述国家食药监总局发函是指该局2016年6月30日发布的一则通知。通知表示，截至2015年底，该局已分别批准四环制药、金山生物、齐鲁制药马来酸桂哌齐特注射液上市。食药监总局要求上述企业在2018年6月30日前完成该产品上市后临床研究工作，并提出补充申请上报食药监总局。不良反应监测报告逾期未完成临床研究的，一律停止本品生产销售。而截至目前，还没有企业完成相关临床研究。

事实上，早在2012年7月18日，国家药物审评中心曾就马来酸桂哌齐特及其注射液的安全性问题召开过专家咨询会，对马来酸桂哌齐特的安全性问题进行了充分讨论，认为马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险(粒细胞缺乏和白细胞减少)。

国家药物审评中心与注册司为此进行了讨论，基于马来酸桂哌齐特存在的潜在的安全性问题与原因的不确定性，针对在审的仿制马来酸桂哌齐特及其注射液的审评，形成《马来酸桂哌齐特及注射液仿制申请的评价原则》。

上述原则指出，马来酸桂哌齐特存在潜在的安全性风险，但目前产生该风险的原因是制剂本身还是其中的杂质，尚不明晰，而且该产品原批准的适应症过于宽泛，如果在审的马来酸桂哌齐特注射液都按照普通的仿制药注射液免临床、批准上市，则可能会放大该产品的风险。故，要求马来酸桂哌齐特注射液的仿制药申请在药学研究充分的前提下进行临床研究，同时考虑到桂哌齐特对于改善脑血管疾病患者神经缺损症状有一定作用，是可供选择的改善脑血循环药物之一，在脑血管病当前没有疗效肯定的治疗药物的情况下，建议将临床试验的适应症限定在脑血管领域。