细胞膜损伤 生酮饮食的抗癫痫机制研究

生酮饮食的抗癫癎机制研究

癫癎是一种临床常见的神经系统疾病，是由多种原因引起脑部神经元高度同步化异常放电的临床综合征，临床表现具有发作性、短暂性、重复性、刻板性的特点。长期反复的癫癎发作，会对患儿的智力、语言等发育造成损害，甚至出现发育倒退，严重危害患儿健康。近年研究发现，癫癎发作与神经递质、离子通道、神经胶质细胞、突触联系、遗传及免疫等的异常有密切关系。尽管新型抗癫癎药物不断涌现，但仍有25％～30％的癫癎患者对常规抗癫癎药物治疗无效成为难治型癫癎，而生酮饮食（ketogenic diet，KD）疗法对这部分患者则可奏效。KD是一种脂肪高比例、碳水化合物低比例、蛋白质和其他营养素合适的配方饮食方案。KD治疗要求机体90％的能量来自脂肪代谢，而10％来自糖代谢，脂肪酸β－氧化作为机体主要的代谢途径，直接引发酮体、脂肪酸升高以及糖酵解减少等全身性变化。虽然KD的疗效早已明确，但其作用机制尚不清楚。

一、 KD对离子通道的影响

KATP通道，即三磷酸腺苷（ATP）敏感型钾通道（ATP-sensitive potassium channels，KATP通道），是一类将代谢和电兴奋性联结的重要离子通道，是一种代谢感受器。KATP通道通过胞内ATP／ADP水平控制通道开放和关闭。当细胞内能量不足，ATP降低，通道开放，钾离子外流，细胞膜超极化，兴奋性降低；当细胞内能量充足，ATP升高，则通道关闭。

KATP离子通道在大脑黑质广泛分布，而黑质在癫癎发作活动的传播中发挥主要作用。研究发现黑质网状部γ－氨基丁酸（GABA）能神经元含有高密度的KATP通道，黑质网状部通过调节发作阈值来控制癫癎发作，甚至是对产生于其他部位的癫癎发作也有控制作用。

KD治疗时，体内ATP升高，而当ATP／ADP水平降低时，KATP通道才被激活。通过进一步研究发现，糖酵解产生的ATP变化优先调节KATP通道活性。糖酵解酶3-磷酸甘油醛脱氢酶（GAPDH）是KATP通道的辅助蛋白，该酶直接调节KATP通道的活性。通过KD喂养小鼠与正常喂养小鼠相比，KD喂养小鼠体内丙氨酸与乳酸降低，证明糖酵解被抑制。因此采取KD治疗时，糖酵解途径被抑制，糖酵解产生的能量降低，ATP／ADP水平降低，KATP通道被激活。2-脱氧葡萄糖（2-deoxyglucose，2-DG）是葡萄糖的竞争性抑制物，具有抑制糖酵解的作用，在动物实验中发现2-DG具有抗惊厥和抗癫癎作用。可以推断KD治疗时，因糖酵解被抑制，进而激活KATP通道，从而发挥抗癫癎作用。

KATP通道除了通过ATP／ADP低水平激活，也可能通过G蛋白的活化进而被激活，研究发现GABA受体及腺苷A1受体激活后活化G蛋白，导致KATP通道激活。大量饱和的游离脂肪酸与KATP离子通道相互作用，降低ATP与KATP离子通道的亲和力，也可激活该通道。不仅糖酵解抑制参与调节KATP通道活性，饱和脂肪酸、BHB也可通过调节KATP通道活性而发挥其抗癫癎作用。

二、KD对神经递质的影响

谷氨酸和GABA分别是神经系统主要的兴奋性和抑制性神经递质，两者的失衡与癫癎发作有密切联系。KD主要是通过调节神经递质谷氨酸和GABA而改变神经兴奋性。酮体乙酰乙酸通过直接抑制囊泡膜谷氨酸转运体2（VGLUT2），从而抑制谷氨酸释放，谷氨酸释放量进而减少。但乙酰乙酸在体内会快速分解为丙酮或转变为β-羟丁酸（BHB），而实验发现BHB并无类似乙酰乙酸的作用，因此在KD长期治疗中乙酰乙酸水平是否足够产生抑制VGLUT2的作用仍然值得探讨。三羧酸循环生成α-酮戊二酸，α-酮戊二酸生成谷氨酸，然后在谷氨酸脱羧酶的作用下转变为GABA，而天冬氨酸是谷氨酸脱羧酶的抑制剂。酮症状态时谷氨酸更多的转化为GABA或KD时天冬氨酸的生成减少,进而促进GABA的生成。