兰州大学涂永强院士团队JACS： 有机阳离子催化的二聚氧化吲(2)

图3 同种二烷基化中亲电试剂的考察

接着，作者以3a为亲电试剂，对多种芳环上单、双取代的二聚氧化吲哚类化合物2进行了考察。如图4所示，该反应具有广泛的底物兼容性。对于C5a、C6a或C7a的单取代底物，吸电子取代基(2-5，7-9和12)比给电子取代基普遍有利，然而，C4a-Cl取代的底物不能得到所需产物，只能产生复杂的混合物，这可能是由于其对反应中心(C3a或C3a’)的空间屏蔽所致。在双取代底物(entry 13-18)中，非对称(entry 13-15)和对称(entry 16-18)双取代在此反应中都是有效的，且具有优良的对映选择性(92-98% ee)、良好到优良的非对映选择性(7.1：1至>20：1 dr)以及中等至良好的产率(46-85%)。与单取代底物类似，二取代物的电子性质对反应结果也有显著影响。例如，二氯代底物能快速反应生成相应的产物4ra，产率为85%，ee 值为92% (entry 17)，而二甲氧基取代底物反应的结果相对较差(33%产率，98% ee，>20：1 dr)，还需要添加DMSO作为极性共溶剂进一步改进，才能以较高的产率得到4sa(78%产率，92% ee，18：1 dr，entry 18)。重要的是，对于产物4ca和4da，可以通过C-C偶联反应和进一步转化来合成更复杂的三聚HPI生物碱，具有重要的应用价值。

图4 同种二烷基化反应中二聚氧化吲哚底物的扩展

完成了二聚氧化吲哚的同种二烷基化反应，接着作者用两种不同的亲电试剂R3Br和R4Br，研究了更具挑战性的一锅法不同种的二烷基化。最初作者发现在Cat 1（3 mol%）催化下, 1当量的3a和2a反应能得到单烷基化产物，化学选择性良好，产率约85%，没有检测到二烷基化产物。根据这一观察结果，在2a消失后，向反应体系中加入3当量的3g，就得到了所需的不同种二烷基化产物5a，产率54%，ee值96%。受此鼓舞，使用不同的亲电试剂R3Br, 作者又尝试了更多的不同种二烷基化反应，均能得到预期的产物5b-f。特别地，5c-f可作为关键中间体，用于合成复杂的HPI生物碱。

图5 2a的不同种二烷基化反应研究

接着，作者对三唑催化的烷基化反应过程中的立体化学控制进行了探究，根据观察到的结果，作者提出了单烷基化和二烷基化反应的亲核进攻模型(图6)。涂永强院士由于Cat 6没有酰胺N-H部分，仅给出了较差的立体选择性。而在Cat 1和烯醇式反应时，每一步烷基化过程中都可能存在氢键和离子对相互作用，由于金刚烷基大的位阻作用，中间体从背面向亲电试剂的亲核进攻是不利的，从而导致主要形成(S，S)-二烷基化产物。

图6 立体化学控制模型

为了验证该催化不对称二烷基化反应的有效性，作者还将其用于了天然产物的全合成中，实现了(–)-folicanthine (1a)的形式全合成和(–)-chimonanthidine (1c)的首次不对称全合成。在(1c)的合成中，主要挑战在于在两个吡咯烷环存在下，如何选择性地用甲基仅保护一个N-H。而用不同种二烷基化产物5c（可以克级规模制备,重结晶后ee大于99%）作为关键中间体，只需要一次柱层析纯化，经脱Boc、甲基保护、胺解及还原胺化就可以有效地得到关键的合成子7，具有81%的总收率，区域选择性还原实现了吲哚部分的胺化/环化反应，随后化合物7的C＝C键氧化裂解，得到醛化合物8，通过还原胺化反应得到产物9，再一次还原胺化/环化反应生成第二个吡咯烷环，最后在Pd(OH)2/C催化条件下脱去苄基保护基，就实现了(–)-chimonanthidine (1c)的首次不对称全合成。

图7 (–)-chimonanthidine的不对称全合成

在传统液体酸异丁烷烷基化工艺中，可以按所用催化剂分为硫酸烷基化工艺和氢氟酸烷基化工艺。以异丁烯为烷基化试剂,使用alcl3催化剂,采用二次烷基化二次蒸馏工艺,以混合c9芳烃为基本原料,合成出纯度高达98.5%以上的工业均三甲苯。[0034]将本发明所述催化剂用于草酸二甲酯加氢合成乙二醇的反应，反应温度为150°c，反应压力为0.7mpa，氢酯比为120，草酸二甲酯的体积空速为0.7h'草酸二甲酯的转化率为98%，乙二醇的选择性为93%。传统炔醛法由德国 w. reppe 等 [30] 开发并由巴斯夫公司实现工业化，采用以 sio 2 作载体的氧化铜、氧化铋催化剂，在气液固三相固定床中合成 byd，反应压力 0.2-0.7mpa，温度 70-100℃ [30。