JAK2基因突变在恶性血液病中的作用(2)

目前，对于ＰＶ、ＥＴ和ＰＭＦ的治疗主要是非特异 性抑制造血干细胞，比如用羟基脲、干扰素及多种化疗 药物，以期尽量减少肿瘤负荷，但疗效均不佳，最终可 导致患者骨髓衰竭或转化为急性白血病。因此，探索 有效地靶向治疗变得极为重要。伊马替尼已成功应用 于Ｐｈ阳性ＣＭＩ．患者的治疗；作为安全有效的多种酪 氨酸激酶的抑制剂也被应用于．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ阳性 ＭＰＤ患者的治疗中。结果发现伊马替尼在ＣＥＬ及 ＣＭＭＩ．中已取得良好的临床疗效，但在ＰＶ中疗效较 差，在治疗ＰＭＦ中更是令人失望［２引。同时，对抑制 ＿，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变基因的活性药物的研究亦在加速进 行，如口服小分子ＴＧｌ０１２０９，它可抑制ＪＡＫ２、ＦＩ。Ｔ３ 及ＲＥＴ激酶活性，并可明显改善ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ动物模 型的存活情况。最新的体外实验研究表明，ＴＧｌ０１２０９ 与泛去乙酰化酶抑制剂帕比司他（ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ）联用， 可以有效降低．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ突变水平以及减弱信号强 度，并且可以协同增强对骨髓增殖性细胞的细胞毒效 应Ｌ２引。ＴＧｌ０１３４８、ＸＩ。０１９、ＩＮＣＢ０１８４２４和ＣＹＴ＿ ３８７Ｅ２５３等特异性ＪＡＫ２抑制剂，目前正处于新药实验 的Ｉ或期临床阶段。

４ＪＡＫ２基因突变研究中的尚存疑惑及展望 如前文所述，＿，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ存在于多种疾病中，特 万方数据 １４６别是在ＰＶ、ＥＴ、ＰＭＦ和ＲＡＲ孓Ｔ中阳性率较高。这 一现象提出了一个重要而且尚未阐明的问题，即某一 独特的突变是否能引起不同的疾病表型。对此，可将 现存的各种观点归结为如下四种假设：表型取决于 －，ＡＫ２ｙ６１７Ｆ累及的靶细胞；ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ是ＭＰＤ 发生的唯一事件，表型取决于患者的遗传背景；表型 取决于．，ＡＫ２Ｖ６１７Ｆ激酶活性的强度；在表型的决 定上，ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ是某一未知的前ＪＡＫ２事件后的 继发事件。另外，ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ与其他恶性血液疾病 的关系，如其在ＣＢＦ—ＡＭＩ。和ＲＡＲＳ－Ｔ中产生的作用 等至今尚未阐明，相信对其进一步的研究将有助于我 们揭示ＡＭＬ等恶性血液病的发病机制，并为疾病预 后的判断及治疗提供新的思路。 ５参考文献 ［１］Ｊａｍｅｓ Ｃ，Ｕｇｏ Ｖ，Ｌｅ Ｃｏｕａｄｉｃ ＪＰ，ｅｔ ａ１．Ａ ｕｎｉｑｕｅ ｃｌｏｎａｌ ＪＡＫ２ ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｉｅａｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｕｓｅｓ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ ｖｅｒａ．Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４（７０３７）：１１４４－１１４８． ［２］Ｒａｗｌｉｎｇｓ ＪＳ，Ｒｏｓｉｅｒ ＫＭ。

Ｈａｒｒｉｓｏｎ ＤＡ．Ｔｈｅ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ，２００４，１１７（８）：１２８１—１２８３． ［３］Ｂａｘｔｅｒ ＥＪ，Ｓｃｏｔｔ ＬＭ。Ｃａｍｐｂｅｌｌ ＰＪ．ｅｔ ａ１．Ａｃｑｕｉｒｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ ＪＡＫ２ ｈｕｍａｎｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｌａｎｃｅｔ，２００５，３６５（９４６４）：１０５４－１０６１． ［４］Ｌｅｖｉｎｅ ＲＩ。，Ｗａｄｌｅｉｇｈ Ｍ。Ｃｏｏｌｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ ＪＡＫ２ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａｖｅｒａ， ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｈｅｍｉａ，ａｎｄ ｍｙｅｌｏｉｄ ｍｅｔａｐｌａｓｉａ ｍｙｅｌｏｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌ １，２００５，７（４）：３８７—３９７． ［５］Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ Ｒjak2基因突变能活多久，Ｐａｓｓａｍｏｎｔｉ Ｆ。Ｂｕｓｅｒ ＡＳ，ｅｔ ａ１．Ａ ｇａｉｎ—ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏ＇ｎ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｎ Ｅｎｇｌ ＪＭｅｄ， ２００５。

３５２（ｉ７）：１７７９－ｉ７９０． ［６］Ｓａｈａｒｉｎｅｎ Ｐ，Ｖｉｈｉｎｅｎ Ｍ。Ｓｉｌｖｅｎｎｎｏｉｎｅｎ Ｏ．Ａｕｔｏｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ Ｊａｋ２ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｃｒｅｇｉｏｎｓ ｉｔｓｐｓｅｕｄｏｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ，２００３，１４（４）：１４４８—１４５９． ［７３ Ｓｃｈａｄｅ ＡＥ，Ｗｌｏｄａｒｓｋｉ ＭＷ，Ｍａｃｉｅｊｅｗａｋｉ ＪＰ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｄｅｆｉｎｅｄ ａｌｔｅｒｅｄｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ：ｔｈｅ ｒｏｌｅ ＪＡＫ－ＳＴＡｒ Ｐ１３Ｋｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅｕｋｅｍｉｃｌａｒｇｅ ｇｒａｎｕｌａｒ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ．Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ，２００６，５（２２）：２５７卜２５７４． ［８］Ｎａｇｙ ＺＳ，Ｒｕｉ Ｈ。Ｓｔｅｐｋｏｗｓｋｉ ＳＭ．ｅｔ ａ１．Ａ ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｒｏｌｅ ＳＴＡＴ５。ｎｏｔｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＳＴＡＴ３ ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｓｕｒｖｉｖａｌ ａｈｕｍａｎｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｕｍｏｒ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００６，１７７（８）：５０３２— ５０４０． ［９］Ｇｏｅｒｔｔｌｅｒ ＰＳ，Ｋｒｅｕｔｚ Ｃ。

Ｄｏｎａｕｅｒ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｐｏｌｙｅｙｔｈａｅｍｉａｖｅｒａ：ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ ＮＦ—Ｅ２．Ｂｒ ＪＨａｅｍａｔ０１．２００５，１２９（ｉ）：１３８一１５０． ［１０］Ｋｒａ［ｏｖｉｃｓ Ｒ，Ｔｅｏ ＳＳ．Ｂｕｓｅｒ ＡＳ。ｅｌ ａｉ．Ａｌｔｅｒｅｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ Ｖ６１７Ｆｍｕｔａｔｉｏｎ Ｊａｋ２．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（１０）：３３７４—３３７６． ［１１］ Ｍｅｓａ ＲＡ。Ｐｏｗｅｌｌ Ｈ．１．ａｓｈｏ Ｔ，ｅｔ ａ１．ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）ａｎｄ ｌｅｕｋｅｍｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｍｙｅｌｏｉｄｍｅｔａｐｌａｓｉａ．Ｌｅｕｋ Ｒｅｓｔ２００６。３０（１ １）：１４５７—１４６０． ［１２］ＬｅｅＪＷ，Ｋｉｍ ＹＧ。Ｓｏｕｎｇ ＹＨ。ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｄｅｎｏｖｏ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ Ｉｅｕｋｅｍｉａｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００６，２５（９）： １４３４—１４３６． ［１３］ＦｒＯｈｌｉｎｇ Ｓ，Ｌｉｐｋａ ＤＢ，Ｋａｙｓｅｒ Ｓ，ｅｔ ａ１．Ｒａｒｅ ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ ＡＭＬｓｕｂｔｙｐｅｓ Ｍ５，Ｍ６，ａｎｄ Ｍ７． Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７（３）：１２４２－１２４３． ［１４］Ｉｌｌｍｅｒ Ｔ。

2、伴急性腹痛者可见于急性胆管炎，膈疝，急性出血性坏死性肠炎，肠套叠等。在周婕的住院信息上记者看到，她因 “确诊急性白血病1月，入院化疗”入院，诊断为“急性髓细胞白血病m2b,aml1/eto基因融合阳性”。鉴定及功能研究.中华实验外科杂志, 2005, 22: 611-613.38. 125i偶联 ki67 反义核酸对人肾癌细胞生长及凋亡的调控作用.中华实验外科杂志, 2004,21: 290-291.39. ki67反义核酸对裸鼠人肾癌细胞移植瘤生长及凋亡的影响.中华实验外科杂志, 2004,21: 1132-1133.40. fas表达异常与肾癌免疫逃避的关系.中华实验外科杂志, 2004, 21: 1381-1383.41. 肾癌浸润淋巴细胞凋亡与fas及其配基表达. 中华外科杂志, 2002, 40: 238.42. 小干扰rna阻抑人端粒酶催化亚基基因表达对肾癌细胞增殖及凋亡的影响.中华外科杂志, 2005, 43: 678-679.43. 小干扰rna对肾癌细胞ki67基因表达及其增殖的抑制作用.中华泌尿外科杂志, 2006, 27: 656-659.44. 125i偶联反义核酸对裸鼠肾癌细胞移植瘤的治疗作用.中华泌尿外科杂志, 2005,26: 679-682.45. fas配体诱导淋巴细胞凋亡与肾癌免疫攻击作用.中华泌尿外科杂志, 2002, 23: 712-714.46. 125i标记ki67多肽核酸影响肾癌细胞增殖及凋亡的实验研究. 中华核医学杂志, 2004, 24: 139-141.47. 肾癌免疫逃避机制的探讨. 中华肿瘤杂志, 2002, 24: 24-26.。

， ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｉｃｌｅｕｋｅｍｉａ． Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（１０）：３３７０—３３７３． ［１８］Ｓｔｅｅｎｓｍａ ＤＰ，Ｄｅｗａｌｄ ＧＷ，Ｌａｓｈｏ ＴＬ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎｆｒｅｑｕｅｎｔｅｖｅｎｔ ｂｏｔｈ“ａｔｙｐｉｃａｌ” ｍｙｅｌｏｐｒｏｌ“ｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃｓｙｎｄｒｏｍｅｓ．Ｂｌｏｏｄ，２００５，１０６（４）：１２０７—１２０９． ［１９］Ｓｔｅｅｎｓｍａ ＤＰ，Ｔｅｆｆｅｒｉ Ａ．ＪＡＫ２ Ｖ６１７Ｆ ｒｉｎｇｅｄｓｉｄｅｒｏｈｌａｓｔｓｌ ｎｅｃｅｓｓａｒｉｌｙＲＡＲＳ－Ｔ．ＢＩｏｏｄ。２００８。１１ｌ（３）：１７４８． ［２０］Ｓｚｐｕｒｋａ Ｈ，Ｔｉｕ Ｒ，Ｍｕｒｕｇｅｓａｎ Ｇ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｅｍｉａ ｒｉｎｇｅｄｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｍａｒｋｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ （ＲＡＲＳ－Ｔ），ａｎｏｔｈｅｒ ｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ｍｕｔａｔｉｏｎ．Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０８（７）ｔ２１７３－２１８１． ［２１］Ｒａｙａ ＪＭ。

Ａｒｅｎｉｌｌａｓ Ｉ。，Ｄｏｍｉｎｇｏ Ａ，ｅｔ ａ１．Ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｅｍｉａ ｒｉｎｇｅｄｓｉｄｅｒｏｂｌａｓｔｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ：ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ ｎｏｎ－ｍａｒｋｅｄｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｓｉｓ。ａｎｄ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ｓｔａｔｕｓ．Ｉｎｔ ＪＨｅｍａｔ０１． ２００８，８８（４）：３８７—３９５． ［２２］Ｌｅｖｉｎｅ ＲＩ。，Ｌｏｒｉａｕｘ Ｍ，Ｈｕｎｔｌｙ ＢＪ，ｅｔ ａ１．Ｔｈｅ ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｒｓ ｃｈｒｏｎｉｃｍｙｅｌｏｍｏｎｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ａｃｕｔｅｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ．ｂｕｔ ａｃｕｔｅｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｈｒｏｎｉｃｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｂｌｏｏｄ。２００５。１０６（１０）： ３３７７－３３７９． ［２３］Ｍｅｓａ ＲＡ．Ｉｍａｔｉｎｉｂ ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，ｉｎ ＢＣＲ‘ＡＢＩ。

ｎｅｇａｔｉｖｅｍｙｅｌｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ． Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，２００７，１（２）：１２９—１３８． ［２４］Ｗａｎｇ Ｙ。Ｆｉｓｋｕｓ Ｗ，Ｃｈｏｎｇ ＤＧ，ｅｔ ａ１．Ｃｏ－ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ＪＡＫ２ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ＴＧｌ０１２０９ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ＪＡＫ２Ｖ６ １７Ｆ ｌｅｖｅｌｓ ｅｘｅｒｔｓｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｇａｉｎｓｔ ｈｕｍａｎ ｍｙｅｌｏｐｒｏＩｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｎｅｏｐｌａｓｍ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ， ２００９，１１４（２４）：５０２４—５０３３． ［２５］Ｐａｒｄａｎａｎｉ Ａ．Ｌａｓｈｏ Ｔ，Ｓｍｉｔｈ Ｇ，ｅｔ ａ１．ＣＹＴ３８７．ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｊＡＫｌ／ＪＡＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ ｐｒｅｃｌｉｎｉｅａｌｓｔｕｄｉｅｓ ｕｓｉｎｇ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｐｒｉｍａｒｙｃｅｌｌｓ ｆｒｏｍ ｐｏｌｙｃｙｔｈｅｍｉａ ｖｅｒａ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００９，２３（８）：１４４卜１４４５． （收稿日期：２００９一１１—１６） （本文编辑：罗幼平） 万方数据