不良反应包括哪些 从“概念”到“获批”：药物研发快速入行有何秘籍？(2)

在改变化合物的结构时，科学家可以通过设计使其具有所需性质，例如减少或防止化合物与身体中的其他化学途径相互作用，从而减少出现副作用的可能性。还需要对初始先导化合物数百种不同变体或“类似物”进行测试，实现优化。先导化合物经过优化便可获得具有良好生物和化学特性的候选药物，随后可对这些优化的先导化合物进行临床前试验。

step3 临床前试验

阶段目标 确定可否在人体内研究

临床前试验的主要目的是确定一个先导化合物可否在人体内进行研究。

这个目标的首要任务是评估其可能造成的严重危害。临床前研究可提供先导化合物剂量和毒性水平的详细信息，确定其是否致癌、致突变或致畸等。临床前研究使用动物，通常无须非常大的规模。

二是评估临床试验需要的初始剂量，并有助于确定安全性评估标准。后者包括临床试验期间应密切监测的患者体征和症状等。临床前研究提供的药理学概况可帮助科研人员规划最初的药物生产过程和药物剂型，以用于稍后进行的人体测试。

三是设定早期阶段被评估药物的化学品质、纯度和稳定性，以及确定产品质量和纯度重现性的生产制造过程规范。

在这个阶段，还要确定如何保障有足够量的药物用于临床试验，因为临床前阶段使用的小规模生产工艺技术有可能不易转化为更大规模生产。如果候选药物被批准用于一般患者群体，那么就需要考虑生产扩大规模的相关问题。

临床前研究有助于科研人员设计下一阶段的研究，即在人体进行的ⅰ期临床研究。一旦完成临床前测试，在开始人体测试之前必需向fda提交研究性新药(ind)申请。此类申请文件应包括临床前研究结果、候选药物的分子结构、如何在人体内发挥作用的详细信息、临床前研究出现的潜在副作用，以及制造工艺信息。ind还应提供详细的临床试验计划，说明如何、在哪里以及由谁进行研究。如果ind申请获得批准，就可以开始临床试验。

step4 临床试验(ⅰ期～ⅲ期临床)

阶段目标 在人体中评估安全性和功效

临床前研究使用动物模型回答了药物安全性的基本问题，但不能代表候选药物与人体相互作用的方式。而临床研究是指在人类受试者中进行的研究或试验。科研人员从ind出发，设计临床研究，以顺利完成不同阶段的每项研究任务。临床试验需要循序渐进，遵循从早期小规模的ⅰ期研究到晚期大规模ⅲ期研究的典型次序。

ⅰ期临床

阶段目标：初始安全性测试

ⅰ期试验是首次在一组健康人类志愿者中进行药物测试。研究的重点是评估实验性候选药物(1～5个)的安全性，确定安全剂量范围，确定副作用。如果在疾病患者中开展研究，则需要检测有效性的早期证据。

ⅰ期临床设计tips

受试者数：20～100名健康志愿者或患有疾病/症状者

时间：几个月

目的：安全性、耐受性、剂量和药代动力学

内容：安全性和耐受性研究(单次递增剂量/多次递增剂量)、药物相互作用、食物效应、年龄和性别的影响

通过率：约70%进入下一阶段

ⅱ期临床(包括ⅱa和ⅱb)

阶段目标：小规模患者中评估安全性和功效

在ⅱ期临床试验中，被研究的实验性药物首次在疾病患者或该药针对的症状患者中进行检测。这有助于确定正确的剂量、常见的短期副作用，以及用于较大规模临床试验的最佳方案。ⅱ期临床可分为ⅱa和ⅱb试验。在ⅱa阶段，目标是进行初步的剂量范围探索，并获得初始的概念证据(poc)。poc需证明药物起到了所需发挥的作用。ⅱa和ⅱb一起被称为“探索性开发”，而ⅱ期临床和ⅲ期临床则为确定性开发阶段。ⅱb期试验规模较大，可能使用对照药物和更广泛的剂量范围进行比对，来获得更稳定的poc。

ⅱ期临床设计tips

受试者数：数百(100～500)名疾病/症状患者

时间：几个月～2年