临床症状和体征 【研发前沿】浅谈塞内卡病毒(2)

随着中国，美国，加拿大和泰国不断爆发由SVA引起的水疱性疾病，目前已测定出42株病毒的全基因组序列和15株病毒的部分基因组序列（截至到2017年6月8日）。因此，目前在病毒分子流行病学方面可取得一些进展。结果显示，2015～2016年间，共检测到42个完整的病毒基因组序列，与参考毒株SVV-001具有较高的同源性（93.8%～99.9%）。基于VP1基因，我们可将SVA分为三个拓扑型（见图2）：进化枝I包括最初确定的病毒株，包括SVV-001；进化枝II包括1988年至1997年间鉴定的美国病毒株；进化枝III包含2001年至2016年在巴西、加拿大、中国、泰国和美国鉴定的毒株。值得注意的是，在进化枝III内SVA毒株具有明显的地理隔离（来自同一个国家的毒株聚在同一个大进化枝）。尽管原型毒株和目前的SVA毒株之间存在差异，但是在病毒基因组中的遗传变化是否改变了病毒的不同生物学特性，和是否导致了塞内卡病毒感染的出现仍然是未知的。

图2 基于VP1基因构建SVA种系发育树

三、致病性

最初，研究人员认为塞内卡病毒与任何特定的病理学没有关联，对其的研究主要集中在人类癌症治疗中潜在的溶瘤特性。但是，加拿大（2008）和美国（2012）通过RT-PCR在水疱症状的猪仅检测到SVA，提示SVA可能是引起猪水疱病的病原。

2015年之前，研究人员将SVA感染实验猪，但观察不到任何水疱性疾病的临床症状，未能满足科赫法则，因此，研究人员认为SVA不是引起猪水疱病的病原。然而，2015年，学者对9周龄猪感染SVA试验中并观察到水疱病变。之后越来越多的研究证明SVA与猪原发性水疱病（idiopathic vesicular disease，IVD）有关。临床症状和体征SVA感染引发的水疱病与口蹄疫（foot-and-mouth disease，FMD）、猪水疱病（swine vesicular disease，SVD）、猪水疱疹（vesicular exanthema of swine，VES）和水疱性口炎（vesicular stomatitis，VS）引起的病变极为类似，根据临床症状，无法对猪的五种水疱性疾病进行鉴别诊断。

早期的SVA分离株对猪无明显的致病性，感染猪不出现临床症状。近年来，越来越多的SVA分离株可以导致猪发病，成年猪感染初期出现厌食、嗜睡和发热等症状，随后鼻镜部、口腔上皮、舌和蹄冠等部位的皮肤、黏膜产生水疱，继而发生继发性溃疡和破溃现象，严重时蹄冠部的溃疡可以蔓延至蹄底部，造成蹄壳松动甚至脱落，病猪出现跛行现象。新生仔猪（7日龄以内）死亡率显著增加（高达30％～70％），偶尔伴有腹泻症状。

四、溶瘤特性研究

SVA不感染人类，但能在具有神经内分泌功能的肿瘤细胞中增殖，且其通过RNA中间体复制，绕过DNA阶段，因此不能整合到宿主细胞基因组中，使得该病毒在肿瘤治疗中使用是安全的。SVA是一种天然的溶瘤病毒，对肿瘤的专嗜性高，可以选择性地感染包括小细胞肺癌细胞（Small Cell Lung Cancer，SCLC）在内的神经内分泌特征的肿瘤细胞以及包括视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤和髓母细胞瘤在内的小儿实体肿瘤细胞。在I期临床试验采用静脉注射剂量递增的患者有神经内分泌肿瘤，SVA即使在高剂量（1011病毒颗粒／kg）的给药时，也不会引起严重的不良反应。目前，Neotropix公司将分离到的SVA开发成抗癌治疗药物，NTX-010。

五、展望

SVA在巴西、美国和我国几乎同时发生，说明其从被发现至今，或有进一步扩大和爆发的可能，而作为新发传染病，其潜在影响是不可估量的，不得不引起足够的重视。虽然，目前已经取得SVA的部分进展，但仍有许多问题亟待更多的科学家去解决：

（1）病毒的具体特征，包括其生物学和分子进化，pH稳定性，受体和共受体，细胞大分子，复制周期，环境生存等；

（2）塞内卡病毒流行病学，如病毒如何通过其它非猪储存宿主或媒介传播到其他国家；

（3）仔猪的致病性；

（4）宿主免疫应答，包括初乳中的保护性抗体滴度。