钠离子钾离子通道阻滞剂 抗心律失常药物奎尼丁临床应用再评价(2)

2.奎尼丁(Guinidine)与心律失常：奎尼丁为金鸡钠树皮的生物碱，是奎宁的右旋体，为氮杂双环类分子结构，其最佳的几何结构如图1所示：A为基态，B为2价阳离子激发态。奎尼丁电生理特征：1.阻断钠内流(INa)，降低0相除极速率，减慢传导;2.阻断钾通道(Ik)，延长动作电位时程(action potential duration, APD)，延长有效不应期;3.降低迷走神经兴奋性，加快窦性心律，加快房室结传导，缩短房室结不应期;4.频率依赖性：心率愈快，抑制作用愈强。

延迟整流性外向钾流(Ik)包括快速、缓慢延迟整流性钾流;(分别用Ikr和Iks代表)，单纯IKs阻滞剂显著延长中层M细胞APD，而对心内膜及心外膜APD影响小，从而增加跨室壁复极离散度(TDR)，扩大或肥厚心肌3层心肌之间APD有效不应期差异会更加显著，形成早期后除极—引起透室壁折返，是尖端扭转型室速(Tdp)重要的发病机制。

奎尼丁虽为IA类药物，但也有阻滞IKr、IKs的双重作用。小剂量的奎尼丁(血浓度3-5μmol/L)除阻滞INa外，阻滞IKr，主要延长M细胞APD，而不延长心外膜和心内膜APD，造成QT间期延长，TDR加大，TdP发生率增加。加大奎尼丁用量，阻滞IKs，心内膜和心外膜APD也延长，虽造成QT延长，但TDR缩小，不容易诱发Tdp。小剂量奎尼丁诱发TdP，见于治疗初期，加大剂量时反而不诱发TdP，提示奎尼丁促心律失常作用是可以克服的。

2.1奎尼丁与房颤 是最早应用的抗心律失常药物，常用制剂为硫酸奎尼丁( 0.2g/片)。主要用于房颤与房扑的复律、复律后窦律的维持和危及生命的室性心律失常。因其不良反应并在，维持窦律时死亡率增加，近年已少用。应用奎尼丁转复房颤或房扑，首先给0.1g试服剂量，观察2h如无不良反应，可以两种方式进行复律：①0.2g、1次/8h，连服3d左右，其中有30%左右的患者可恢复窦律;②首日0.2g、1次/2h、共5次，次日0.3g、1次/2h、共5次，第三日0.4g、1次/2h、共5次。每次给药前测血压和QT间期，一旦复律成功，以有效单剂量作为维持量，每6～8h给药一次。对新近发生的房颤，奎尼丁复律的成功率为70%～80%左右。复律前应纠正心力衰竭、低血钾和低血镁，且不得存在QT间期延长。奎尼丁晕厥或诱发扭转型室速Tdp多发生在服药的最初3d内，因此复律宜在医院内进行。

2.2 奎尼丁与Brugada综合征 2013HRS/EHRA/APHRS遗传性心律失常综合征诊治专家共识建议，奎尼丁可用于有ICD置入指征，但存在禁忌证或拒绝ICD治疗和(或)用于有室上性心律失常发作史，且需要治疗的患者(Ⅱa类推荐)。共识新增建议：24 h内出现2次以上VT/VF的BrS患者即使用奎尼丁治疗(Ⅱa类推荐);也可用于电生理检查可诱发室颤的特发性1型Brugada心电图表现患者(Ⅱb类推荐)，推荐大剂量奎尼丁1200-1500mg/天。

Brugada综合征电生理特征及奎尼丁的作用 Brugada综合征患者右心室外膜失动作电位的平台期，跨壁复极离散度增加，右胸导联心电图呈特征性马鞍状(A)或穹窿样(B)ST段抬高。正常对照犬外膜和M细胞复极1期和2期呈峰谷穹隆样，钾通道开放剂吡那地尔使复极2期内向、外向离子流失去平衡，外膜层细胞APD90明显缩短和跨室壁复极离散度增加，奎尼丁(钾通道阻滞剂)则减小吡那地尔造成的2相电压和跨壁复极离散度，恢复了平台期内、外向离子流的平衡并由此延长APD90(代表复极化程度达90%时的动作电位时程)。

大剂量奎尼丁目前仍不能作为Brugada综合征常规治疗措施，还需要更多的临床研究来证实其临床价值，普鲁卡因酰胺、氟卡尼、普罗帕酮以及丙比胺等可诱发隐匿性Brugada综合征的心电图样改变，诱发或加重恶性室性心律失常属于Brugada禁忌症，胺碘酮与β阻滞剂也不适合Brugada综合征，ICD或右室前壁心外膜射频消融可能有效，前者减少猝死后者减少室速或室颤发生发展。

2.3奎尼丁与早期复极综合症(Early repolarization Syndrome ERS)/特发性室速室颤 1953年Osborn就发现低温状态下实验狗心电图呈现J波，J波呈现后自发性室速或室颤发作，J波意味着损伤电流也被称为Osborn，心内膜与心外膜动作电位时程显著失同步-复极离散度增加。早期复极心电图特征：连续2个或更多的导联呈现J点抬高伴切迹或曲折(J波或Osborn波)及ST段抬高，上述特征通常呈现在下壁或侧壁。早期复极心电图特征比较常见，如男性、青少年、运动员、低温/高钙、心动过缓、左室肥厚、QRS增宽、短QT间期、特发性VF等。