细胞膜结构 清华学者提出细胞对机械力“感知”的精巧机制

细胞对于外界信号的感知能力是基本的生物学需求，其中很重要的一种是对机械力的感知。比如听觉和触觉，肺对扩张的感知，血管壁对血流的感知，许多生理过程都与机械力的感知有关。细胞膜结构一些特化的细胞进化成为专门感知机械力的“终端”，比如内耳毛细胞、本体感觉神经元等等，它们通常对机械力非常敏感。不仅如此，大部分细胞都含有感知机械力的结构，这对于细胞迁移、扩增以及分化等功能都很重要。

细胞对机械力的“感知”需要通过把机械力转化为细胞能够识别的生物信号，这通常是由离子通道和细胞膜受体以及细胞内信号传导通路共同实现。早在1979年，加州理工学院的Hudspeth（现为洛克菲勒大学教授）和Corey（后在哈佛大学任职），就通过在牛蛙听觉上皮细胞中的实验，推测机械力刺激可能通过离子产生的电流传导，因为亚毫秒级别的信号传导不可能通过传统的第二信使的方式传递[1]。2010年，美国斯克里普斯研究所Ardem Patapoutian实验室发现了高等动物中，Piezo1和Piezo2 两个基因是编码哺乳动物机械门控阳离子通道的必要组成成分[2]。

后来的研究发现，Piezo1和Piezo2属于一类很保守的机械门控阳离子通道，在包括触觉、痛觉、呼吸、本体感受和血管发育等多种生理过程中起作用(图1)。人体中这些基因突变会导致红细胞干瘪综合症、远端关节扭曲症、先天性淋巴管发育不良和触觉缺失等疾病，显示出它们的重要性[3]。

从预测的结构看，这类蛋白与其它所有已知蛋白都没有多少相似性，而且相比其它离子通道，这类蛋白显得非常巨大（超过2000个氨基酸）。清华大学药学院研究员肖百龙博士在Ardem Patapoutian教授实验室从事博士后期间与其同事首次证明Piezo蛋白形成机械门控阳离子通道，这在哺乳动物细胞中是首次被鉴定发现的，但其具体的作用机制并不清楚[6]。

蛋白质的三维结构通常能够帮助科学家解释其功能。2015年，清华大学高宁课题组、肖百龙课题组与杨茂君课题组合作在《自然》杂志报道了Piezo1通道中等分辨率的冷冻电镜三维结构，揭示了其三叶螺旋桨状的三维构造特征，为解析其分子作用机制提供了重要线索[5]。

2016年，肖百龙课题组在《神经元》杂志发表文章，报道了Piezo1通道负责离子通透与选择性的孔道区模块以及负责机械力感受与传导的机械传感模块的氨基酸构成，进而首次提出Piezo1通道以功能区模块化的方式来行使其机械门控离子通道功能的假说[7]。

2017年，肖百龙课题组在《自然－通讯》杂志进一步报道了Piezo通道的新型调控蛋白SERCA2，并系统阐明了其对Piezo蛋白通道活性调控的作用机制，为基于这一蛋白互做调控模式的潜在药物开发提供了重要线索[8]。

本周二，《自然》在线发表了清华大学肖百龙与李雪明课题组题为“Piezo1离子通道的结构与机械门控机制”(Structure and Mechanogating Mechanism of the Piezo1 Channel)的研究长文[9]。该研究解析了哺乳动物机械门控Piezo1离子通道的高分辨率三维结构，揭示了其参与机械力感受与传递的关键功能位点，进而首次提出了Piezo通道以类似杠杆原理进行机械门控的精巧工作机制。值得一提的是，最初发现Piezo1和Piezo2基因的Ardem Patapoutian实验室也和同在斯克里普斯研究所的Andrew Ward实验室合作，几乎同时在《自然》杂志上发表了Piezo1的高分辨率结构[10]。洛克菲勒大学的Roderick MacKinnon实验室也同时在eLife期刊发表了Piezo1的高分辨率结构[11]。